Découverte d’une cause majeure de maladie inflammatoire de l’intestin

Des chercheurs du Francis Crick Institute, l’UCL et l’Imperial College de Londres, ont découvert une nouvelle voie biologique qui est l’un des principaux moteurs des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et des affections associées, et qui peut être ciblée à l’aide de médicaments existants.

Environ 5 % de la population mondiale, et une personne sur dix au Royaume-Uni, sont actuellement touchés par une maladie auto-immune, telle que la MII, terme générique désignant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Ces maladies deviennent également de plus en plus courantes, avec plus d’un demi-million de personnes vivant avec une MII au Royaume-Uni en 2022, soit près du double des 300 000 précédemment estimées.

Malgré une prévalence croissante, les traitements actuels ne fonctionnent pas chez tous les patients et les tentatives de développement de nouveaux médicaments échouent souvent en raison de notre compréhension incomplète des causes des MII.

Dans une recherche publiée dans NatureLes scientifiques du Crick ont ​​voyagé dans un « désert génétique » – une zone d’ADN qui ne code pas pour les protéines – qui a déjà été liée aux MII et à plusieurs autres maladies auto-immunes.

Ils ont découvert que ce désert génétique contient un « amplificateur », une section d’ADN qui ressemble à un cadran de volume pour les gènes proches, capable d’augmenter la quantité de protéines qu’ils produisent. L’équipe a découvert que cet activateur particulier n’était actif que dans les macrophages, un type de cellule immunitaire connu pour être important dans les MII, et a stimulé un gène appelé ETS2, avec des niveaux plus élevés en corrélation avec un risque plus élevé de maladie.

Grâce à l’édition génétique, les scientifiques ont montré qu’ETS2 était essentiel pour presque toutes les fonctions inflammatoires des macrophages, y compris plusieurs qui contribuent directement aux lésions tissulaires des MII. Étonnamment, la simple augmentation de la quantité d’ETS2 dans les macrophages au repos les a transformés en cellules inflammatoires très semblables à celles des patients atteints de MII.

L’équipe a également découvert que de nombreux autres gènes précédemment liés aux MII font partie de la voie ETS2, fournissant ainsi une preuve supplémentaire qu’il s’agit d’une cause majeure des MII.

ETS2 comme cible de traitement

Il n’existe pas de médicaments spécifiques bloquant ETS2. L’équipe a donc recherché des médicaments susceptibles de réduire indirectement son activité. Ils ont découvert que les inhibiteurs de MEK, des médicaments déjà prescrits pour d’autres affections non inflammatoires, devraient désactiver les effets inflammatoires de l’ETS2.

Les chercheurs ont ensuite mis cela à l’épreuve et ont découvert que ces médicaments réduisaient non seulement l’inflammation des macrophages, mais également des échantillons d’intestins de patients atteints de MII.

Comme les inhibiteurs de MEK peuvent avoir des effets secondaires sur d’autres organes, les chercheurs travaillent actuellement avec LifeArc pour trouver des moyens d’administrer les inhibiteurs de MEK directement aux macrophages.

James Lee, chef de groupe du laboratoire des mécanismes génétiques de la maladie au Crick et gastro-entérologue consultant au Royal Free Hospital et à l’UCL, qui a dirigé la recherche, a déclaré : « Les MII se développent généralement chez les jeunes et peuvent provoquer des symptômes graves qui perturbent l’éducation. relations, vie de famille et emploi. De meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence.

« En utilisant la génétique comme point de départ, nous avons découvert une voie qui semble jouer un rôle majeur dans les MII et d’autres maladies inflammatoires. De manière passionnante, nous avons montré que cela peut être ciblé thérapeutiquement, et nous travaillons maintenant sur la manière de garantir que cette approche est sûre et efficace pour traiter les patients à l’avenir.

Christina Stankey, Ph.D. étudiant au Crick et premier auteur avec Christophe Bourges et Lea-Maxie Haag, a déclaré : « Les MII et d’autres maladies auto-immunes sont vraiment complexes, avec de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux, il faut donc trouver l’une des voies centrales et montrer comment cela peut être désactivé avec un médicament existant, c’est un énorme pas en avant.

Des participants volontaires du NIHR BioResource, avec ou sans MII, ont fourni des échantillons de sang qui ont contribué à cette recherche. Les chercheurs ont travaillé avec des collaborateurs du Royaume-Uni et de l’Europe.

Ruth Wakeman, directrice des services, du plaidoyer et des preuves chez Crohn’s & Colitis UK, a déclaré : « Chaque année, plus de 25 000 personnes apprennent qu’elles souffrent d’une maladie inflammatoire de l’intestin. La maladie de Crohn et la colite sont des maladies complexes qui persistent toute la vie et pour lesquelles il n’existe aucun remède, mais des recherches comme celle-ci nous aident à répondre à certaines des grandes questions sur leurs causes.

« Plus nous en saurons sur les maladies inflammatoires de l’intestin, plus nous aurons de chances de pouvoir aider les patients à bien vivre avec ces maladies. Cette recherche constitue une étape vraiment passionnante vers la possibilité d’un jour un monde libéré de la maladie de Crohn et de la colite.

Informations supplémentaires : Pourquoi avons-nous évolué pour être porteurs d’une variante génétique liée à l’inflammation chronique ?

La particularité de la variante de la maladie présente dans l’amplificateur ETS2 est qu’elle est très courante, avec environ 95 % des personnes atteintes de MII en portant une ou deux copies.

Pontus Skoglund et Leo Speidel du laboratoire de génomique ancienne du Crick, qui étudie l’ADN ancien, ont travaillé avec James pour faire la lumière sur la première apparition de cette variante génétique, montrant qu’elle est incroyablement vieille, d’au moins 500 000 à un million d’années, et qu’elle était même présent chez les Néandertaliens et d’autres humains archaïques.

Ils ont découvert que la raison pour laquelle cette variante reste si courante est que l’activation d’ETS2 semble être une partie importante de la réponse précoce à une infection bactérienne. Avant les antibiotiques, cela pouvait avoir un effet protecteur en cas d’infections, ce qui explique probablement pourquoi nous sommes encore si nombreux à être porteurs de la variante à risque aujourd’hui, et pourquoi elle est encore plus courante dans les régions où les taux de maladies infectieuses sont élevés.