La SLA est liée à la mort progressive du tronc cérébral et des motoneurones périphériques. Le processus physiopathologique repose notamment sur un stress cellulaire dans lequel le réticulum endoplasmique ne parvient pas à conformer correctement les protéines. Les protéines chaperons, comme la protéine de choc thermique HSP 70, ne peuvent pas corriger complètement ces erreurs. L’accumulation de protéines défectueuses conduit à une cascade apoptotique dans les cellules neuronales. L’arimoclomol est une petite molécule orale qui traverse la barrière hémato-encéphalique et est capable d’amplifier la réponse HSP 70 dans des situations de stress neuronal. Dans les modèles animaux de la maladie, cette molécule permet de préserver les motoneurones. Les données des études de phase 2 réalisées sur de petites cohortes suggèrent un bénéfice thérapeutique que cette étude de phase 3 visait à confirmer.
Une étude avec un protocole robuste
ORARIALS-01 est une étude internationale menée dans 12 pays auprès de patients âgés de 18 ans ou plus ayant reçu un diagnostic de SLA cliniquement possible, probable, certaine ou familiale. Ils devaient présenter un score de changement de capacité fonctionnelle (ALSFRS-R, Échelle d’évaluation fonctionnelle de la SLA révisée) de 35 ou plus (sur 48) et une capacité vitale pulmonaire de 70 % ou plus que la valeur prévue. Ils ont été randomisés (2:1) entre l’arimoclomol 1 200 mg/jour et un placebo pendant 76 semaines, en association avec un traitement conventionnel de la SLA pouvant inclure une dose stable de riluzole. Le critère d’évaluation principal était le score composite CAFS (Combiné de score de fonction et de survieun score qui combine le temps de survie et l’évolution de l’ALSFRS-R) et le temps précédant le premier événement (nécessité d’une ventilation assistée permanente, trachéotomie, décès).
Pas de bénéfice significatif sur le taux de mortalité et d’aggravation
L’étude a ainsi inclus et suivi 239 patients (âge moyen 57,6 ans, 32 % de femmes). Le score ALSFRS-R moyen était de 40,5 et la capacité vitale respiratoire moyenne était de 97 % de la valeur prédite.
À 76 semaines, aucune différence significative dans le score CAFS n’a été observée entre les deux groupes. La fréquence des décès, principalement liée à la progression de la maladie, était également comparable dans les deux groupes (18% contre 23%, non significatif). Par ailleurs, aucune différence n’a été observée concernant les différents critères secondaires évalués.
En attendant un phénotypage précis
Dans la SLA non génétique, de nombreuses molécules ont été développées et semblent efficaces dans les modèles expérimentaux. Mais pour l’instant, aucun n’a réellement démontré d’efficacité dans les études de phase 3. En cela, l’arimoclomol rejoint deux autres médicaments expérimentaux (édaravone, combinaison phénylbutyrate de sodium-taurursodiol) dont les résultats publiés cette année étaient également négatifs.
Derrière ces difficultés se cachent deux explications principales rapportées par le professeur Orla Hardiman (Irlande), dans son éditorial : la première est la difficulté d’avoir des modèles expérimentaux fidèles à la physiopathologie humaine. La seconde repose sur l’hétérogénéité physiopathologique et clinique de la maladie. Dans le cadre de cette étude, par exemple, les patients ont été inclus dans une phase précoce, sans élément prédictif d’évolution. Il en résulte une probable hétérogénéité de la cohorte qui n’a pu être éclaircie par les dosages HSP 70, prévus mais empêchés par la pandémie de COVID-19. ” Cet essai, comme ceux publiés précédemment, ne doit pas être considéré comme un échecconclut le neurologue. Des études à grande échelle en cours sur l’histoire naturelle de patients très bien caractérisés, comme l’initiative paneuropéenne PRECISION-ALS, permettront de mieux comprendre l’hétérogénéité clinique et biologique de la sclérose latérale amyotrophique. »
