Les cancers du pancréas sont parmi les plus dangereux, notamment parce que certaines cellules qui s’y accumulent empêchent l’action anti-tumorale du système immunitaire. Mais des chercheurs de l’Inserm viennent d’identifier un moyen d’éteindre l’activité de cette dernière. De quoi restaurer nos défenses naturelles contre les cellules cancéreuses.
Si notre système immunitaire est théoriquement capable de reconnaître et de détruire une cellule cancéreuse, ce mécanisme peut s’avérer insuffisant pour prévenir l’apparition d’une tumeur ou conduire à sa destruction. Associée aux traitements anticancéreux, elle joue pourtant un rôle crucial dans la lutte contre la maladie. Chez certains patients, des médicaments spécifiques – on parle d’immunothérapies – peuvent intensifier leurs défenses naturelles et renforcer cette activité anti-tumorale : une approche qui permet de traiter très efficacement différents cancers comme ceux du sein, du poumon ou de la peau.
Malheureusement, dans le cancer du pancréas le plus courant, leadénocarcinome canalaire pancréatique (ADCP), l’immunité antitumorale est très faible et immunothérapies ne sont pas très efficaces. Différentes spécificités en font un cancer de pronostic des plus sombres, avec un taux de survie globale cinq ans après le diagnostic de 12 % : « Cette maladie donne initialement peu de symptômes. Il est donc souvent diagnostiqué très tard. La tumeur est également infiltrée par de nombreux fibroblastessoutenir les cellules qui forment un tissu dense autour des cellules cancéreuses, limitant ainsi la pénétration des médicaments et des cellules immunitaires. De plus, ces fibroblastes sécrètent des facteurs immunosuppresseurs et favorisent l’expansion de cellules capables d’inhiber nos défenses antitumorales, notamment celle duT ymphocytes régulateurs, ou Tregs », énumère Ilaria Cascone, chercheuse à l’Institut Mondor de recherche biomédicale de Créteil.
TNFR2, un interrupteur clé dans la réponse anti-tumorale naturelle
Au sein de l’équipe Immunorégulation et Biothérapies, elle a exploré le rôle de ces Tregs avec José Cohen. Spécialiste en immunologie, ce dernier connaît bien cette population cellulaire dont il a contribué à décrire, notamment dans le contexte des leucémies : « Normalement, les Tregs nous sont très utiles. Ils sont par exemple capables de stopper l’activation de notre immunité contre les infections une fois celles-ci maîtrisées, ou encore d’empêcher les cellules immunitaires de se retourner contre nos propres tissus et de conduire à l’apparition d’une auto-maladie. immunitaire », explique-t-il. Mais dans la leucémie, il a montré que les Tregs jouent un rôle délétère en inhibant la réponse immunitaire anticancéreux : « Ces cellules portent un récepteur membranaire, TNFR2, qui leur est indispensable pour ralentir les lymphocytes T. CD8cellules immunitaires capables de détruire les cellules cancéreuses. Lorsque TNFR2 est bloqué grâce à un anticorps thérapeutiques, les Tregs sont inhibés et les lymphocytes T CD8 peuvent agir. » Grâce à ces travaux, de nouvelles approches ont été développées pour traiter la leucémie. “ Avec Ilaria, nous avons voulu savoir si un processus équivalent existait dans le cancer du pancréas. »
Des études antérieures avaient déjà montré que les tumeurs pancréatiques étaient caractérisées par une abondance de Treg et une rareté de lymphocytes T CD8 dans le microenvironnement tumoral. Dans un premier -, les deux scientifiques et leur équipe ont compilé les données disponibles pour confirmer que les Tregs étaient très nombreux dans l’environnement des cellules cancéreuses du pancréas et qu’ils exprimaient fortement le TNFR2. Ils ont ensuite étudié ce qui s’est passé dans des modèles murins de la maladie, obtenus en injectant différentes lignées de cellules d’adénocarcinome canalaire pancréatique dans le pancréas des animaux. ” Nous avons observé un fort recrutement de Tregs dans la tumeur, avec une forte expression de TNFR2. Les lymphocytes T CD8 étaient plus rares et présentaient des signes d’épuisement, ce qui signifie qu’ils étaient incapables de produire une réponse immunitaire efficace. », commente le chercheur.
Chez ces mêmes animaux, l’équipe a ensuite testé l’efficacité d’un anticorps anti-TNFR2 pour stopper ce processus : le nombre de lymphocytes T CD8 a augmenté et, parmi eux, le nombre de cellules épuisées a diminué. L’amélioration observée a été suffisante pour ralentir la croissance de la tumeur, mais pas pour la détruire complètement. Afin de renforcer ce processus, les chercheurs ont associé l’anticorps anti-TNFR2 à une molécule qui stimule un autre récepteur : le CD40. “ L’activation du CD40 amplifie la réponse des lymphocytes T CD8a expliqué Ilaria Cascone. Testé en association, l’agoniste CD40 renforce l’effet clinique de l’anticorps anti-TNFR2 : la survie des souris est prolongée par rapport à celle des animaux traités avec une seule des deux molécules. »
Des perspectives de progrès cliniques rapides
« CLes résultats sont très encourageants car le modèle expérimental développé chez la souris imite assez fidèlement ce qui se passe en clinique chez l’homme.précise José Cohen. De plus, un anticorps anti-TNFR2 est en cours d’évaluation clinique chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et d’utilisation de molécules agonistes Le CD40 a montré des résultats prometteurs dans le traitement de mélanomes et les cancers du pancréas avancés. Cela signifie que nous pourrions rapidement envisager de tester notre approche dans le cadre d’essais cliniques. »
Sur un plan plus fondamental, les chercheurs souhaitent poursuivre leurs efforts pour mieux caractériser l’environnement direct de la tumeur et peut-être parvenir à identifier d’autres cibles thérapeutiques. Ils souhaitent également étudier les caractéristiques de ce microenvironnement dans d’autres modèles d’adénocarcinome canalaire pancréatique, associés à des mutations génétiques spécifiques. Ces nouveaux modèles, très homogènes au niveau cellulaire, permettraient de réévaluer des médicaments qui avaient montré une efficacité mitigée dans les études cliniques, potentiellement parce que les patients ayant participé ne présentaient pas de caractéristiques tumorales communes. Dans tous les cas, ” on a peu confiance dans la « molécule miracle » dans ce type de pathologie complexe, et il est probable que le cancer du pancréas nécessite une combinaison de traitements » a conclu Ilaria Cascone.
José Cohen et Ilaria Cascone sont respectivement chef et chef délégué de l’équipe Immunorégulation et biothérapies à l’Institut Mondor de recherche biomédicale (IMRB, unité 955 Inserm/Paris-Est-Créteil-Val-de-Marne University), Créteil. José Cohen is coordinator of the Henri Mondor Clinical Investigation Center in Biotherapy (CIC 1430 Inserm/CHU Henri Mondor).
Source : A. Debesset et al. Le blocage du TNFR2 favorise la réponse immunitaire antitumorale dans la PDAC en ciblant les Treg activés et en réduisant l’épuisement des lymphocytes T. Journal pour l’immunothérapie du cancer20 novembre 2024 ; est ce que je :10.1136/jitc-2024–008898
Auteur : CG
