Nous retenons notre souffle et croisons les doigts. Après avoir élucidé un mécanisme en jeu chez certains patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) – une pathologie neuromusculaire caractérisée par la mort progressive des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent entre autres la marche, la parole, la déglutition et la respiration. , le professeur Véronique Paquis et son équipe de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (IRCAN), s’apprêtent à lancer un essai préclinique chez la souris avec une molécule dont ils ont prouvé l’efficacité sur des cellules issues de patients.
Flashback. Il y a plusieurs années, cette même équipe avait révélé l’existence, chez des patients souffrant d’une forme de SLA, d’un dysfonctionnement des mitochondries, structures clés de la cellule, puisqu’elles sont responsables de sa production d’énergie et de sa survie.
« Nous avons également montré que ce dysfonctionnement était associé à des mutations dans un gène (appelé CCHHD10) ; ils constituent un facteur déclenchant de la SLA, mais aussi d’une autre maladie grave très similaire, la démence frontotemporale, chez certains patients. rapporte le professeur Paquis.
Restait alors à élucider les mécanismes moléculaires qui, à partir des mutations découvertes, induisent la mort des motoneurones. « Pour cela, nous avons développé, d’une part, un modèle murin qui reproduit la maladie de personnes porteuses de mutations CCHHD10, et d’autre part, des motoneurones cultivés provenant de patients. »poursuit le scientifique.
En étudiant ces modèles cellulaires, son équipe découvrira que les crêtes mitochondriales (membrane interne des mitochondries), où se situe la chaîne respiratoire, responsable de la production d’énergie, sont anormales chez les patients « mutés ». “Nous avons alors postulé qu’une molécule capable de restaurer les crêtes pourrait avoir une efficacité thérapeutique.”
Sur la piste d’un antibiotique
Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs auront recours au criblage à haut débit, une approche consistant à tester systématiquement un grand nombre de molécules.
« Parmi les 1 600 médicaments repositionnables (1) testés, nous en avons identifié un en particulier capable d’améliorer la structure des crêtes : le nifuroxazide, un antibiotique à large spectre. En étudiant ses effets sur les motoneurones en culture, différenciés des cellules souches de patients, nous avons montré qu’il corrige les défauts de ces motoneurones, qui meurent beaucoup moins.
Un résultat majeur (publié dans la revue Brain), sachant que la SLA est justement due à la mort progressive de ces cellules nerveuses qui dirigent et contrôlent les muscles volontaires.
Transport des mitochondries
Un contrôle dans lequel les mitochondries jouent un rôle clé, comme l’explique le professeur Paquis. « Le contrôle musculaire s’effectue via la jonction neuromusculaire, qui relie un neurone à un muscle. La transmission de l’information vers cette jonction se fait via un axone (extension du corps du neurone). Les mitochondries chargées d’énergie doivent circuler le long de l’axone jusqu’à la jonction et évacuer l’énergie nécessaire à son fonctionnement. Ce transport des mitochondries est donc essentiel, et il fait appel à des mécanismes très sophistiqués dans lesquels intervient une protéine appelée la. la syntaphiline, qui joue un rôle de « frein ». Cette protéine a déjà été identifiée comme cible thérapeutique dans de nombreuses maladies neurodégénératives : Alzheimer, Parkinson… ».
L’équipe de la Côte d’Azur a montré que les effets positifs du nifuroxazide sont liés à une dégradation de la syntaphiline, « induisant une amélioration du transport mitochondrial et un meilleur apport d’énergie à la jonction ».
La prochaine étape sera de tester les effets de ce médicament sur des souris imitant la SLA chez l’homme, étape indispensable avant d’envisager un essai clinique chez des patients.
1. La méthode de repositionnement est une stratégie thérapeutique de plus en plus utilisée qui consiste à tester des médicaments disposant déjà d’une autorisation de mise sur le marché.
