L’ESSENTIEL
- Chez les patients atteints de la maladie de Charcot, la protéine TDP-43 s’accumule dans le cytoplasme des motoneurones, au lieu d’être concentrée uniquement dans leur noyau.
- Cela est dû à un dysfonctionnement d’une autre protéine, CHMP7, qui s’accumule dans leur noyau, au lieu d’être uniquement concentrée dans le cytoplasme des motoneurones.
- Ce mauvais positionnement provient d’une autre molécule, SmD1, qui lorsqu’elle n’est plus produite ou ne joue plus son rôle, impacte négativement CHMP7 qui, à son tour, influence TDP-43.
En France, on recense chaque année environ 2,7 nouveaux cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) pour 100 000 habitants, selon Hospices civils de Lyon. Cette pathologie, plus connue sous le nom de maladie de Charcot, se caractérise par une paralysie progressive d’issue fatale.après 3 à 5 ans de développement en moyenne“, selon l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm).
Le rôle des protéines TDP-43 et CHMP7 dans la maladie de Charcot
Pour l’instant, il n’existe aucun traitement curatif. L’Inserm indique également que «il est encore très difficile d’établir avec précision les mécanismes qui déclenchent et entretiennent la dégénérescence neuronale impliquée dans la SLA». Mais la recherche avance. Des chercheurs viennent d’identifier un mécanisme clé dans le déclenchement de cette pathologie. Leurs travaux ont été publiés dans la revue Neurone.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Charcot, la protéine TDP-43 s’accumule dans le cytoplasme de motoneurones – au lieu d’être uniquement concentrés dans leur noyau – ce qui nuit à leur fonctionnement et provoque une dégénérescence neuronale. Cette accumulation au mauvais endroit est un signe de SLA déjà connu des scientifiques.
“Au moment où tu [découvrez] un patient SLA et vous voyez la protéine TDP-43 accumulée dans le cytoplasme, c’est comme [si vous arrivez] sur le lieu de l’accident avec toutes les voitures déjà [cabossées]mais ce n’est pas l’événement déclencheur», indique Gene Yeo, l’un des auteurs, dans un communiqué.
Tout l’enjeu de ces travaux était donc de trouver la(les) cause(s) de l’accident ! La première découverte des scientifiques a été qu’une autre protéine appelée CHMP7 – normalement présente dans le cytoplasme des motoneurones – s’accumule dans le noyau. Ce mauvais positionnement de CHMP7 perturbe le transport du TDP-43, ce qui explique son mauvais positionnement.
Un premier pas donc, mais l’enquête des scientifiques ne s’est pas arrêtée là. Ils ont ensuite cherché à comprendre ce qui provoquait l’accumulation de CHMP7 dans le noyau des motoneurones. Pour ce faire, ils ont étudié les protéines liées à Acides ribonucléiques (ARN)molécules porteuses d’informations génétiques. Parmi les 55 protéines identifiées comme pouvant influencer l’accumulation de CHMP7, les scientifiques en ont sélectionné 23 liées à la SLA. Ensuite, ils ont bloqué l’action de chacune de ces protéines pour voir si cela entraînait une augmentation de CHMP7 dans le noyau du motoneurone.
Mauvais positionnement des protéines dû à SmD1
Grâce à d’autres expériences, les scientifiques ont découvert que l’épuisement de l’une des 23 protéines, appelée SmD1, affectait le niveau de CHMP7 et favorisait son accumulation dans le noyau des motoneurones. Autrement dit, lorsque le rôle de SmD1 ou de cette protéine n’est plus produit, cela provoque un dysfonctionnement de CHMP7, qui impacte alors TDP-43.
A l’inverse, lorsque les chercheurs ont stimulé l’expression de SmD1, les effets ont été bénéfiques :
- La protéine CHMP7 a été placée dans le cytoplasme des motoneurones
- TDP-43 est resté concentré dans les noyaux de leurs motoneurones.
Ainsi, ce bon positionnement de chaque protéine a empêché la dégénérescence.
La protéine SmD1 est déjà ciblée par des traitements contre l’amyotrophie spinale, une autre maladie neurodégénérative. “L’un d’eux, le risdiplam, est une petite molécule qui améliore l’épissage et l’expression de SMN2, un gène étroitement lié au gène SMN1 qui devient dysfonctionnel dans la SLA.», souligne Gene Yeo.
Les auteurs souhaitent poursuivre leurs recherches pour voir si des traitements comme le risdiplam pourraient être efficaces contre la maladie de Charcot. En France, environ 5 000 à 7 000 patients souffrent actuellement de cette pathologie, selon le CHU de Toulouse.
