Des chercheurs découvrent une nouvelle voie biologique à l’origine des maladies inflammatoires de l’intestin

Des chercheurs du Francis Crick Institute, l’UCL et l’Imperial College de Londres, ont découvert une nouvelle voie biologique qui est l’un des principaux moteurs des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et des affections associées, et qui peut être ciblée à l’aide de médicaments existants.

Environ 5 % de la population mondiale, et une personne sur dix au Royaume-Uni, sont actuellement touchés par une maladie auto-immune, telle que la MII, terme générique désignant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Ces maladies deviennent également de plus en plus courantes, avec plus d’un demi-million de personnes vivant avec une MII au Royaume-Uni en 2022, soit près du double des 300 000 précédemment estimées.

Malgré une prévalence croissante, les traitements actuels ne fonctionnent pas chez tous les patients et les tentatives de développement de nouveaux médicaments échouent souvent en raison de notre compréhension incomplète des causes des MII.

Dans une recherche publiée dans Nature Aujourd’hui, les scientifiques du Crick se sont rendus dans un « désert génétique » – une zone d’ADN qui ne code pas pour les protéines – qui avait déjà été associée aux MII et à plusieurs autres maladies auto-immunes.

Ils ont découvert que ce désert génétique contient un « amplificateur », une section d’ADN qui ressemble à un cadran de volume pour les gènes proches, capable d’augmenter la quantité de protéines qu’ils produisent. L’équipe a découvert que cet activateur particulier n’était actif que dans les macrophages, un type de cellule immunitaire connu pour être important dans les MII, et a stimulé un gène appelé ETS2avec des niveaux plus élevés en corrélation avec un risque plus élevé de maladie.

Grâce à l’édition génétique, les scientifiques ont montré que ETS2 était essentiel pour presque toutes les fonctions inflammatoires des macrophages, y compris plusieurs qui contribuent directement aux lésions tissulaires dans les MII. Étonnamment, le simple fait d’augmenter la quantité de ETS2 les macrophages au repos les transformaient en cellules inflammatoires qui ressemblaient beaucoup à celles des patients atteints de MII.

L’équipe a également découvert que de nombreux autres gènes précédemment liés aux MII font partie de la voie ETS2, fournissant ainsi une preuve supplémentaire qu’il s’agit d’une cause majeure des MII.

ETS2 comme cible de traitement

Médicaments spécifiques qui bloquent ETS2 n’existent pas, l’équipe a donc recherché des médicaments susceptibles de réduire indirectement son activité. Ils ont découvert que les inhibiteurs de MEK, des médicaments déjà prescrits pour d’autres affections non inflammatoires, devraient désactiver les effets inflammatoires de ETS2.

Les chercheurs ont ensuite mis cela à l’épreuve et ont découvert que ces médicaments réduisaient non seulement l’inflammation des macrophages, mais également des échantillons d’intestins de patients atteints de MII.

Comme les inhibiteurs de MEK peuvent avoir des effets secondaires sur d’autres organes, les chercheurs travaillent actuellement avec LifeArc pour trouver des moyens d’administrer les inhibiteurs de MEK directement aux macrophages.

James Lee, chef de groupe du laboratoire des mécanismes génétiques de la maladie au Crick et gastro-entérologue consultant au Royal Free Hospital et à l’UCL, qui a dirigé la recherche, a déclaré : « Les MII se développent généralement chez les jeunes et peuvent provoquer des symptômes graves qui perturbent l’éducation. relations, vie de famille et emploi. De meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence.

« En utilisant la génétique comme point de départ, nous avons découvert une voie qui semble jouer un rôle majeur dans les MII et d’autres maladies inflammatoires. De manière passionnante, nous avons montré que cela peut être ciblé thérapeutiquement, et nous travaillons maintenant sur la manière de garantir que cette approche est sûre et efficace pour traiter les patients à l’avenir.

Christina Stankey, doctorante au Crick et premier auteur avec Christophe Bourges et Lea-Maxie Haag, a déclaré : « Les MII et d’autres maladies auto-immunes sont vraiment complexes, avec de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux, il est donc nécessaire de trouver l’une des voies centrales. , et montrer comment cela peut être désactivé avec un médicament existant, constitue un énorme pas en avant.

Des participants volontaires du NIHR BioResource, avec ou sans MII, ont fourni des échantillons de sang qui ont contribué à cette recherche. La recherche a été financée par Crohn’s and Colitis UK, le Wellcome Trust, le MRC et Cancer Research UK, et les chercheurs ont travaillé avec des collaborateurs du Royaume-Uni et de l’Europe.

Chaque année, plus de 25 000 personnes apprennent qu’elles souffrent d’une maladie inflammatoire de l’intestin. La maladie de Crohn et la colite sont des maladies complexes qui persistent toute la vie et pour lesquelles il n’existe aucun remède, mais des recherches comme celle-ci nous aident à répondre à certaines des grandes questions sur leurs causes. Plus nous en saurons sur les maladies inflammatoires de l’intestin, plus nous aurons de chances de pouvoir aider les patients à bien vivre avec ces maladies. Cette recherche constitue une étape vraiment passionnante vers la possibilité d’un jour un monde libéré de la maladie de Crohn et de la colite.

Ruth Wakeman, directrice des services, du plaidoyer et des preuves chez Crohn’s & Colitis UK

Lauren Golightly a 27 ans et a reçu un diagnostic de maladie de Crohn en 2018 après avoir ressenti des crampes d’estomac, du sang dans ses selles et des habitudes intestinales irrégulières.

Elle a déclaré : « La maladie de Crohn a eu un impact énorme sur ma vie. J’ai eu un chemin semé d’embûches depuis le diagnostic, avec de nombreuses hospitalisations, plusieurs médicaments différents et même une intervention chirurgicale pour avoir un sac de stomie temporaire. L’une des choses les plus difficiles liées à la maladie inflammatoire de l’intestin (MII) est l’incertitude qui l’entoure. J’ai encore des poussées et je peux encore passer pas mal de temps à l’hôpital. et tant d’autres millions de personnes vivant avec une MII.