Contexte et objectifs
Le gène 9 (SOX9) de la boîte de groupe à haute mobilité lié à la région Y déterminant le sexe du facteur de transcription joue un rôle essentiel dans le développement des organes. Bien que SOX9 ait été impliqué dans la régulation du métabolisme lipidique in vitroson rôle spécifique dans la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH) reste mal compris. Cette étude visait à étudier le rôle de SOX9 dans la pathogenèse de MASH et à explorer les mécanismes sous-jacents.
Méthodes
Les modèles MASH ont été établis en utilisant des souris nourries soit avec un régime déficient en méthionine-choline (MCD), soit avec un régime riche en graisses et en fructose. Pour évaluer les effets de SOX9, une inactivation ou une surexpression spécifique des hépatocytes de SOX9 a été réalisée. Des analyses lipidomiques ont été réalisées pour évaluer l’influence de SOX9 sur le métabolisme des lipides hépatiques. Le séquençage de l’ARN a été utilisé pour identifier les voies modulées par SOX9 au cours de la progression de MASH. Pour élucider davantage le mécanisme, les cellules HepG2 ont été traitées avec un inhibiteur de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) pour tester si SOX9 agit via l’activation de l’AMPK.
Résultats
L’expression de SOX9 était significativement élevée dans les hépatocytes de souris MASH. La suppression spécifique des hépatocytes de SOX9 a exacerbé le MASH induit par le MCD, tandis que la surexpression de SOX9 a atténué le MASH induit par une teneur élevée en graisses et en fructose. Les analyses de séquençage lipidomique et d’ARN ont révélé que SOX9 supprime l’expression de gènes associés au métabolisme lipidique, à l’inflammation et à la fibrose chez les souris nourries avec du MCD. De plus, l’inactivation de SOX9 a inhibé l’activation de la voie AMPK, tandis que la surexpression de SOX9 l’a améliorée. Notamment, l’administration d’un inhibiteur de l’AMPK a inversé les effets protecteurs de la surexpression de SOX9, entraînant une accumulation accrue de lipides dans les cellules HepG2.
Conclusions
Nos résultats démontrent que la surexpression de SOX9 atténue l’accumulation de lipides hépatiques dans MASH en activant la voie AMPK. Ces résultats mettent en évidence SOX9 comme une cible thérapeutique prometteuse pour traiter MASH.
