Luc Dupuis est directeur de recherche à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et directeur de l’unité mixte Inserm UMR-S1329 « Neurosciences translationnelles et psychiatrie de Strasbourg » à l’Université de Strasbourg.
Pourquoi Docteur : Qu’est-ce que la sclérose latérale amyotrophique, autrement appelée maladie de Charcot ?
Luc Dupuis : Il s’agit d’une maladie neurodégénérative qui apparaît entre 50 et 65 ans et se manifeste par des symptômes moteurs : les patients perdent progressivement de la force, soit d’abord dans un membre, soit dans les muscles du visage, puis la paralysie progresse. à travers le corps. La SLA entraîne généralement la mort dans les trois à quatre ans suivant l’apparition des symptômes. Certains cas de SLA sont génétiques, ce qui nous a permis de créer des modèles de souris atteintes de SLA génétique, que nous étudions en laboratoire pour tenter de comprendre les mécanismes précoces de la maladie.
La perte de poids chez les patients SLA commence environ dix ans avant l’apparition des symptômes.
Qu’avez-vous découvert récemment ?
Nous avons remarqué que ces souris perdaient du poids avant d’avoir un symptôme moteur, la paralysie. C’est quelque chose qui a été observé depuis longtemps chez l’homme, mais qui a été attribué à des problèmes moteurs : les patients qui consultent sont déjà malades et ont perdu du poids car ils ont des difficultés à manger ou à bouger. Cependant, nous nous sommes demandé ce qu’était la poule et ce qu’était l’œuf : la perte de poids est-elle un précurseur des symptômes moteurs ou une conséquence ? Après avoir mené de nombreuses études chez l’homme et la souris, il a été constaté que la perte de poids chez les patients SLA commence environ dix ans avant l’apparition des symptômes.
La perte de poids est donc le premier symptôme de la SLA ?
Ce n’est pas un symptôme, car un symptôme, c’est quelque chose dont on se plaint – et les patients ne s’en plaignent pas vraiment, sachant qu’il n’est pas massif au début de la maladie (entre 2 et 5 kilos en moyenne). Mais la perte de poids est un signe avant-coureur de la SLA. Nous avons montré que plus elle est importante, plus la progression de la maladie est rapide : les patients qui perdent 4 à 5 kilos survivent moins longtemps que ceux qui perdent quelques kilos, et ceux qui ne maigrissent pas auront la maladie. beaucoup plus lent.
Les patients SLA ayant reçu un supplément calorique ont survécu plus longtemps que ceux ayant reçu uniquement un placebo.
En agissant sur cette perte de poids, pourrait-on agir sur la progression de la maladie ?
Nous en sommes convaincus. Nous l’avons démontré sur des souris il y a vingt ans et sur des humains – du moins en partie – il y a trois ans. Les patients atteints d’une forme de SLA à évolution rapide qui avaient reçu un supplément calorique (sous forme de lipides, de graisses) ont survécu plus longtemps que ceux qui n’avaient reçu qu’un supplément placebo (neutre en calories). Pour l’instant, on ne voit pas de lien de causalité car l’effet ne s’est produit que sur une partie des patients. Mais un deuxième essai clinique incluant uniquement des patients présentant une progression rapide est en cours.
Pourquoi les patients SLA perdent-ils du poids ?
Nous avons constaté qu’une petite région du cerveau appelée hypothalamus, qui contrôle toutes les interfaces entre le cerveau et le reste du corps (y compris la prise alimentaire et la dépense énergétique), était plus petite chez les patients SLA, et encore plus petite à mesure que le patient perdait du poids. Nous avons réussi à identifier un type de neurone qui disparaît, ou du moins est moins présent chez les patients les plus sévèrement atteints. La substance produite par ces neurones retarde la perte de poids et donc, lorsque nous les rendons à la souris, elle ne perd plus de poids. Nous avons également constaté que cette région de l’hypothalamus joue également un rôle dans les troubles du sommeil, fréquents chez les patients atteints de SLA.
Certains patients atteints de SLA présentent également des symptômes cognitifs similaires à ceux de la démence frontotemporale, une maladie apparentée.
Au-delà de la perte de poids et des troubles du sommeil, existe-t-il d’autres signes non moteurs pouvant annoncer la SLA ?
Il existe un troisième type : les symptômes cognitifs de la démence. Les patients SLA n’ont pas de problèmes de mémoire comme ceux de la maladie d’Alzheimer, mais certains d’entre eux présentent des symptômes cognitifs similaires à la démence frontotemporale, une maladie similaire à la SLA sur laquelle nous travaillons également. : ils sont affectés dans leur façon de parler, leur débit verbal… Là encore, cela est très corrélé à l’évolution de la maladie : les personnes les plus déficientes cognitivement sont celles dont la maladie progresse le plus rapidement.
Comment une meilleure compréhension du circuit responsable de la perte de poids chez les patients atteints de SLA pourrait-elle aider à améliorer les traitements ?
Nous étudions le problème de plusieurs manières. Nous examinons notamment les circuits neuronaux, ce qui se passe dans le cerveau : si nous avons des neurones malades, nous pouvons éventuellement corriger le problème en ciblant des neurotransmetteurs spécifiques, ce que nous avons déjà réussi à faire avec des souris. Par ailleurs, on sait que chez un patient, en moyenne, la moitié des causes de sa maladie sont d’origine génétique, l’autre moitié étant d’origine environnementale (principalement le vieillissement, l’alimentation, l’exercice et les pesticides). Cette contribution génétique est plus forte dans la SLA que dans d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson. La question se pose donc : pourrait-on identifier les gènes impliqués dans la perte de poids au cours de la SLA ? Car identifier cette origine génétique permettrait aussi d’avoir de nouvelles cibles thérapeutiques, par exemple en agissant avec des traitements de thérapie génique pour ralentir la perte de poids.
La SLA ne se manifeste pas de la même manière en Chine ou en Europe : les patients chinois sont beaucoup plus jeunes et leur maladie évolue lentement, tandis que les patients européens sont plus âgés et progressent plus rapidement.
Vos recherches pourraient-elles également aider à élucider d’autres maladies neurodégénératives ?
La perte de poids, les problèmes de sommeil et les problèmes de démence ne sont pas du tout des symptômes spécifiques de la SLA, on les retrouve également dans d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington. Il n’est donc pas impossible que ce que nous élucidons actuellement dans la SLA puisse être impliqué dans ces autres pathologies.
Avons-nous désormais des indices sur les causes ou au moins sur les facteurs de risque de la SLA ?
Il existe notamment un facteur de risque lié au sexe (les hommes sont plus touchés que les femmes) et un facteur professionnel (certains traumatismes crâniens peuvent favoriser la maladie, tout comme la pratique d’un sport à très haute intensité, chez les sportifs par exemple). Mais tous les facteurs de risque n’ont pas été identifiés. On sait que la SLA ne se manifeste pas de la même manière en Chine ou en Europe : les patients chinois sont plus jeunes et leur maladie évolue lentement sur une dizaine d’années, tandis que les patients européens sont plus âgés et progressent plus rapidement. Cela fait partie de l’axe de recherche : accroître la diversité génétique des études pour tenter de comprendre ce qui détermine la progression de la SLA, et si certains gènes protègent contre la maladie, ou sont au contraire délétères. Cela permettrait de cibler spécifiquement les patients en fonction de leur profil.
