Chez environ 20 % des patients souffrant de psoriasis, la maladie occupe au moins 10 % de la surface cutanée du corps, ce qui peut justifier un traitement systémique. Les biothérapies injectables bloquant l’interleukine 17 ou l’interleukine 23 sont très efficaces dans cette indication. Mais pour beaucoup, avoir une alternative orale serait la bienvenue.
Une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments oraux contre le psoriasis et d’autres dermatoses inflammatoires est la tyrosine kinase 2 (Tyk2), un membre de la famille JAK impliqué dans plusieurs voies de signalisation intracellulaire, dont les interleukines 23 et 12 et les interleukines 23 et 12. certaines maladies auto-immunes (psoriasis, lupus, MII, etc.).
Le deucravacitinib (Sotyktu®), un inhibiteur allostérique oral de Tyk2, est désormais disponible pour le traitement (en 3èmeligne) de psoriasis modéré à sévère. Un autre inhibiteur allostérique oral de Tyk2, le zasocitinib, est également attendu dans cette indication : il aurait le même mécanisme d’action que le deucravacitinb mais il aurait une plus grande sélectivité pour le domaine « pseudokinase » (JH2 pour Homologues AS 2) de Tyk2.
Un essai de phase 2b (randomisé, contrôlé en double aveugle versus placebo) a évalué l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du zasocitinib à différentes doses dans le traitement du psoriasis modéré à sévère. Elle s’est déroulée du 11 août 2021 au 12 septembre 2022 dans 47 centres aux États-Unis et 8 au Canada. Les critères d’inclusion étaient : l’âge entre 18 et 70 ans, le score PASI (zone de psoriasis et indice de gravité) d’au moins 12, un score PGA (Évaluation globale du médecin) de 3 ou plus et une surface corporelle recouverte de plaques de psoriasis à plus de 10 %.
Un tiers des patients « guéris » à la dose de 30 mg par jour
Au total, 259 patients, dont 82 femmes, âgés en moyenne de 47 ans (écart-type 13) ont été randomisés pour recevoir du zasocitinib à la dose de 2, 5, 15 ou 30 mg par jour ou un placebo pendant 12 semaines.
A la semaine 12, un PASI 75, soit une amélioration d’au moins 75 % du score initial, a été obtenu respectivement chez 9 (18 %), 23 (44 %), 36 (68 %) et 35 (67 %) patients sous 2, 5, 15 ou 30 mg de zasocitinib et chez 3 patients sous placebo.
Les résultats PASI 90 et PGA de 0 et 1 étaient cohérents avec ceux observés sur le critère principal (PASI 75 à 12 semaines) : le PASI 90 a été atteint par 45 % des patients sous 15 mg et 46 % de ceux sous 30 mg ; le score PGA de 0 ou 1 concernait 49 % des patients sous 15 mg et 52 % sous 30 mg.
Une relation dose-réponse a été observée avec une augmentation du nombre de réponses parallèlement à l’augmentation de la posologie, avec 17 patients (33 %) sous la dose la plus élevée de 30 mg de zasocitinib bénéficiant d’une disparition des lésions (PASI 100). De plus, une amélioration est évidente dès les 4 premières semaines de traitement.
Des effets indésirables au cours du traitement ont été constatés chez 23 patients sous placebo et 28 à 31 sous différentes doses de zasocitinib : il s’agissait principalement de dermatites acnéiformes, de diarrhées et de Covid 19. Il n’y a pas eu de modification des paramètres. fonction hématologique ou hépatique.
Comme dans les études avec le deucravacitinib, il n’y a pas eu de MACE (Événements cardiovasculaires indésirables majeurs) ou des événements thromboemboliques comme on peut le déplorer avec les anti-JAK.
Ces résultats suggèrent que le zasocitinib pourrait revendiquer une place de choix aux côtés des biothérapies et autres traitements oraux sous réserve de confirmation de son efficacité et de sa tolérance par des études de phase 3 plus larges.
