Une nouvelle étude révèle que dans la maladie d’Alzheimer, un fragment de la protéine précurseur amyloïde (APP-CTF) perturbe les processus cellulaires clés, provoquant potentiellement la mort précoce des neurones. Cette découverte suggère que les traitements contre la MA devraient se concentrer sur la prévention de l’accumulation d’APP-CTF.
Les APP-CTF interfèrent avec la communication entre les organites, perturbant l’équilibre cellulaire.
Alzheimer La maladie d’Alzheimer (MA) continue d’être une maladie neurodégénérative importante et répandue, affectant des millions de personnes dans le monde. Dans une étude récemment publiée dans Cellule de développementdes chercheurs du laboratoire de Wim Annaert (VIB-KU Leuven) ont identifié un nouveau mécanisme potentiellement lié aux premiers stades de la MA.
Ils ont démontré qu’un fragment de la protéine précurseur amyloïde (APP), appelé APP-CTF, perturbe la communication entre les compartiments cellulaires cruciaux pour le stockage du calcium et l’élimination des déchets, ce qui pourrait être un événement précoce précédant la mort des cellules neuronales. Ces résultats, avec des implications potentielles pour le développement de nouveaux traitements contre la MA, suggèrent que la prévention de l’accumulation d’APP-CTF devrait être envisagée pour développer des traitements plus efficaces.
La maladie d’Alzheimer se caractérise par une perte progressive des fonctions cognitives, des problèmes de mémoire et des changements de comportement. L’une des caractéristiques observées dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer est la formation de plaques amyloïdes – des amas de peptides β-amyloïdes (Aβ), qui sont des produits dégradés de la protéine précurseur amyloïde (APP). Ces fragments Aβ s’accumulent dans les neurones au début de la maladie, avant même qu’un déclin cognitif ne soit observé.
Les fragments APP-C-Terminal (APP-CTF) s’accumulent entre le réticulum endoplasmique et les lysosomes. Crédit : VIB
De nouvelles recherches suggèrent cependant que des événements pourraient survenir encore plus tôt dans le cerveau atteint de MA, avant la formation des plaques, et que la protéine APP joue un rôle dans ces premiers stades. Le mécanisme derrière cela restait jusqu’à présent un mystère.
Dans sa dernière étude, le laboratoire de Wim Annaert du VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research a identifié un mécanisme expliquant comment l’APP peut contribuer à ces premiers stades de la MA. Cette découverte pourrait conduire à une nouvelle direction dans la recherche sur la MA et les approches thérapeutiques.
Perturber la communication cellulaire
L’APP se trouve dans les membranes cellulaires des cellules cérébrales. Le cerveau produit constamment de nouvelles molécules APP tout en décomposant et en éliminant les anciennes. Ce processus implique des ciseaux enzymatiques, la gamma-sécrétase étant la dernière à générer les peptides Aβ bien connus et bien étudiés dans la MA.
Pendant longtemps, on a pensé que le blocage de la gamma-sécrétase serait l’étape logique pour empêcher la production de fragments Aβ toxiques. Cependant, cela conduit à l’accumulation de leur précurseur, les APP-C-Terminal Fragments, ou APP-CTF. Cependant, les chercheurs ont découvert que ces fragments sont également toxiques pour les neurones. Ils semblent s’accumuler entre le réticulum endoplasmique (RE), le compartiment crucial pour la synthèse des lipides et le stockage du calcium, et les lysosomes, les « poubelles » des neurones, qui jouent un rôle essentiel dans la dégradation des déchets de la cellule.
« Ce faisant, les APP-CTF perturbent l’équilibre délicat du calcium au sein des lysosomes », explique le Dr Marine Bretou, première auteure de l’étude. « Cette perturbation déclenche une cascade d’événements. Le RE ne peut plus remplir efficacement les lysosomes en calcium, ce qui entraîne une accumulation de cholestérol et une diminution de la capacité à décomposer les déchets cellulaires. Cela conduit à l’effondrement de l’ensemble du système endolysosomal, une voie cruciale pour maintenir des neurones sains.
La nouvelle étude soutient en outre que les APP-CTF résultant de la suppression de la gamma-sécrétase pourraient en réalité être la cause d’un dysfonctionnement endolysosomal, comme observé aux tout premiers stades de la MA.
Un changement de paradigme dans la compréhension des premiers stades de la pathogenèse de la MA
Cette recherche fait progresser considérablement notre compréhension des causes potentielles de la maladie aux premiers stades de la MA. Un résultat remarquable de cette étude est que ces premiers stades pourraient être provoqués par un autre fragment de la même molécule APP plutôt que par Aβ. Ceci a des implications significatives pour les approches thérapeutiques actuelles qui visent à éliminer les plaques amyloïdes du cerveau atteint de MA, car elles ont tendance à ignorer les effets toxiques d’autres fragments. D’autres tentatives se concentrent sur les protéines tau ou la neuroinflammation, qui sont d’autres caractéristiques de la progression de la MA qui ciblent des événements ultérieurs. Cependant, une intervention précoce est probablement la clé pour arrêter, voire prévenir la MA.
“L’échec des essais cliniques utilisant des inhibiteurs de la gamma-sécrétase peut s’expliquer par le fait que nous nous sommes concentrés sur un seul coupable et à un stade trop avancé de la maladie”, explique le professeur Wim Annaert, auteur principal de l’étude. « Les résultats de nos recherches suggèrent que les modulateurs de la gamma-sécrétase, qui peuvent aider à favoriser l’élimination des APP-CTF toxiques sans bloquer complètement l’enzyme, pourraient constituer une cible plus pertinente pour une intervention précoce dans la MA. La clé pourrait être de trouver le bon équilibre entre l’élimination de l’APP-CTF et la prévention de la plaque dentaire.
Pour l’avenir, les scientifiques unissent leurs forces à celles de leurs collègues pour développer ces modulateurs sur la base de ces nouvelles connaissances et continueront d’explorer l’homéostasie cellulaire aux premiers stades de la MA.
La recherche a été financée par la Fondation de recherche sur la maladie d’Alzheimer – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), l’Association Alzheimer et le programme FWO.
