La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique potentiellement mortelle affectant plusieurs systèmes organiques, le dysfonctionnement pancréatique représentant une complication critique et souvent négligée. Une étude révolutionnaire publiée dans eGastroenterology présente les jeunes lapins atteints de mucoviscidose comme un modèle nouveau et accessible pour étudier la pathologie endocrinienne pancréatique liée à la mucoviscidose. Ce modèle offre une opportunité sans précédent d’approfondir notre compréhension du diabète lié à la mucoviscidose (DFC), une maladie qui touche jusqu’à 50 % des adultes atteints de mucoviscidose.
La mucoviscidose est causée par des mutations du gène du régulateur de conductance transmembranaire (CFTR), conduisant à un transport anormal du chlorure et du sodium à travers les cellules épithéliales. Bien que des avancées telles que Trikafta® aient considérablement amélioré les résultats pulmonaires, les complications pancréatiques, en particulier le dysfonctionnement endocrinien, continuent de mettre à l’épreuve la qualité de vie des patients. La présente étude, dirigée par le Dr Jie Xu et ses collègues, explore le développement spontané de lésions pancréatiques et d’anomalies du métabolisme du glucose chez les lapins FK, offrant ainsi de nouvelles informations sur la physiopathologie de la maladie.
L’équipe a développé son modèle de lapin CF à l’aide de la technologie d’édition génétique CRISPR/Cas9. Les lapins atteints de mucoviscidose ont présenté des modifications pancréatiques caractéristiques, notamment une fibrose, une dégénérescence vacuolaire et une métaplasie des cellules épithéliales sécrétant du mucus. La taille des îlots pancréatiques producteurs d’insuline chez ces animaux était significativement plus petite que chez les témoins de type sauvage, en corrélation avec des taux d’insuline circulante plus faibles et un métabolisme du glucose compromis.
Nos résultats suggèrent que les lapins atteints de FK reproduisent des aspects clés de la maladie pancréatique FK. Cela les positionne comme un modèle précieux pour la recherche translationnelle sur le CFRD et les conditions associées. »
M. Jie Xu, auteur correspondant et chercheur à la faculté de médecine de l’Université du Michigan
L’une des principales conclusions de l’étude a été l’identification d’un stade indéterminé de tolérance au glucose (INDET) chez les jeunes lapins atteints de mucoviscidose, un précurseur du CFRD observé chez les patients humains. Cette étape comprenait un retard dans la clairance du glucose et une réduction de la sécrétion d’insuline, parallèlement aux premiers signes de progression du diabète chez l’homme. Il est intéressant de noter que les lapins FK étaient plus sujets aux phénotypes de type INDET, reflétant les différences fondées sur le sexe observées dans la prévalence du CFRD chez l’homme.
Les implications de ces travaux s’étendent bien au-delà de la recherche fondamentale. Les lapins atteints de mucoviscidose constituent une alternative aux grands modèles animaux existants, tels que les porcs et les furets, qui sont coûteux et/ou nécessitent des soins spécialisés. En revanche, les lapins sont rentables, plus faciles à manipuler et largement utilisés en laboratoire, ce qui les rend accessibles à un plus large éventail de chercheurs.
-« Alors que la communauté FK se concentre sur les complications liées à l’âge et métaboliques, notre modèle de lapin devient de plus en plus pertinent », a expliqué le Dr Xu. “À mesure que l’espérance de vie s’améliore grâce aux modulateurs CFTR, la compréhension et l’atténuation du CFRD seront essentielles pour améliorer la qualité de vie des patients.” »
L’étude met également en valeur l’importance plus large de la pathologie pancréatique liée à la mucoviscidose. Alors que le dysfonctionnement exocrine et l’insuffisance pancréatique sont bien documentés dans la mucoviscidose, le dysfonctionnement endocrinien, manifesté par le CFRD, présente des défis uniques. Le CFRD combine les caractéristiques du diabète de type 1 et de type 2, avec un déficit en insuline et une résistance contribuant à sa progression. Les traitements actuels se concentrent principalement sur la gestion des symptômes, soulignant le besoin urgent de stratégies thérapeutiques innovantes.
En faisant du lapin un modèle viable pour la recherche CFRD, les auteurs visent à faciliter le développement d’interventions ciblées. Les thérapies à un stade précoce, telles que celles traitant de la phase INDET, pourraient retarder ou prévenir considérablement l’apparition d’un diabète à part entière chez les patients atteints de mucoviscidose. De plus, ce modèle permet l’évaluation de traitements émergents, notamment ceux conçus pour moduler l’inflammation pancréatique, la fibrose et la production d’insuline.
Le financement de l’étude par les National Institutes of Health (subvention DK134361) met en valeur son importance pour combler les lacunes critiques de la recherche sur la mucoviscidose. Les orientations futures incluent l’exploration de la progression à long terme de la maladie pancréatique chez les lapins FK et l’évaluation de l’impact des modulateurs CFTR comme Trikafta® sur les résultats endocriniens.
En conclusion, ces travaux représentent une avancée significative dans la recherche sur la mucoviscidose. En tirant parti des avantages uniques du modèle de lapin FK, les scientifiques peuvent mieux comprendre l’interaction complexe entre le dysfonctionnement du CFTR et la maladie pancréatique. Ces connaissances promettent d’améliorer les résultats pour des milliers de patients atteints de mucoviscidose et de ses complications.
