Paris, France – Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, l’injection sous-cutanée quotidienne de l’antidiabétique lixisénatide (Lyxumia®, Sanofi), un agoniste des récepteurs GLP-1, est associée à un ralentissement de la progression de la maladie neurodégénérative, selon un essai clinique français de phase 2 [1]. L’effet neuroprotecteur de l’agent antidiabétique devra être confirmé dans le cadre d’une étude plus longue.
Dans cette étude multicentrique, randomisée et en double aveugle, les résultats à un an ont montré un score MDS-UPDRS évaluant les symptômes moteurs inchangés dans le groupe lixisénatide, alors qu’ils se sont aggravés de trois points dans le groupe ayant reçu le placebo. Le traitement est cependant associé à un taux important d’effets indésirables gastro-intestinaux.
Un probable effet de classe
“Il s’agit probablement d’un effet de classe de médicaments”, a commenté Medscape édition française LE Professeur Wassilios Meissner (NS-PARK, F-CRIN, CHU et Université de Bordeaux), qui a dirigé l’étude. “Nous attendons avec impatience les résultats sur deux ans d’une étude anglaise de phase 3 évaluant l’exénatide, prévus pour la fin de l’année.” L’exénatide (Bydureon®, AstraZeneca) est également un agoniste des récepteurs GLP-1.
« Dans notre étude, la différence entre les deux groupes commence à s’observer à six mois. A un an, c’est significatif. Nous pouvons nous attendre à ce que cette différence augmente avec le temps. Mais il faut pouvoir le vérifier. Il est également possible que la différence soit maximale au bout d’un an”, a ajouté le Pr Olivier Rascol (NS-PARK, F-CRIN, CHU et Université de Toulouse), co-directeur de l’étude.
Ces résultats suggèrent cependant un traitement neuroprotecteur préventif. « À terme, on peut espérer stopper l’aggravation de la maladie de Parkinson, mais probablement pas avec un seul type de médicament », commente le neurologue. “Il peut être nécessaire de combiner plusieurs médicaments agissant à différents niveaux de la cascade moléculaire qui conduit à la perte neuronale.”
Pour rappel, les troubles de la motricité liés à la maladie de Parkinson résultent de la disparition progressive dans le cerveau des neurones dopaminergiques responsables de la production de dopamine, qui participe au contrôle des mouvements. Les médicaments actuellement utilisés pour traiter les patients comblent le déficit en dopamine, mais n’empêchent pas la progression de la maladie.
Traverser la barrière hémato-encéphalique
Depuis de nombreuses années, les recherches se multiplient pour tenter de trouver un moyen de ralentir l’aggravation de la maladie de Parkinson. Porté par le réseau Parc NSqui regroupe 27 centres français, dont 25 centres experts Parkinson, l’essai LixiParc est le premier essai clinique multicentrique à apporter un signal d’efficacité sur l’évolution de cette maladie qui touche près de 250 000 personnes en France.
« Dans l’étude LixiPark, nous sommes partis du constat que les sujets diabétiques semblent avoir un risque accru de développer la maladie de Parkinson », expliquent les auteurs. De plus, une prévalence plus faible de la maladie de Parkinson a été observée chez les diabétiques traités avec des agonistes des récepteurs GLP-1, par rapport à ceux recevant d’autres agents antidiabétiques.
Parmi les agonistes des récepteurs GLP-1 testés pour ralentir la maladie, l’exénatide est le premier à montrer un effet positif dans une petite étude anglaise monocentrique. [2]. Les chercheurs français ont quant à eux opté pour le lixisénatide, une molécule très similaire qui a également la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique, contrairement à d’autres médicaments de la même classe, a expliqué le professeur Rascol.
L’étude a porté sur 21 centres du réseau NS-Park. Au total, 156 patients âgés de 40 à 76 ans atteints de la maladie de Parkinson diagnostiquée il y a moins de trois ans ont été inclus. Tous recevaient un traitement visant à soulager les symptômes de la maladie. Ils ont été randomisés pour recevoir en plus une injection sous-cutanée quotidienne de lixisénatide (20 µg) ou un placebo.
Même effet avec une dose réduite de moitié
Le critère d’évaluation principal était le score MDS-UPDRS (Movement Disorder Society – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) partie III à un an. A l’inclusion, ce score était en moyenne de 15 dans les deux groupes. Après un an, elle reste stable dans le groupe lixisénatide et s’améliore même légèrement (-0,04), alors qu’elle s’aggrave dans le groupe placebo (+3,04). La différence est significative.
Deux mois après l’arrêt du traitement, le score s’est dégradé de manière égale dans les deux groupes (17,7 points dans le groupe prenant initialement du lixisénatide, contre 20,6 dans le groupe témoin). “La différence persistant entre les deux groupes après l’arrêt du traitement, cela confirme l’effet neuroprotecteur du médicament”, a commenté le professeur Rascol.
Concernant les autres critères secondaires qui reposent sur des scores déterminés à partir du ressenti des patients, aucune différence significative n’apparaît à un an entre les deux groupes. « À ce stade précoce de la maladie, la perception des symptômes chez ces patients [traités par antiparkinsoniens] est faible. En un an, il est difficile de ressentir des progrès.»
En termes de tolérance au traitement, les patients prenant du lixisénatide ont présenté davantage d’effets secondaires gastro-intestinaux, se manifestant principalement par des nausées (46 % contre 12 % dans le groupe témoin), des vomissements (13 % contre 3 %) et un reflux gastro-œsophagien (8 % contre 1). %).
Pour réduire les effets secondaires, un tiers des patients prenant du lixisénatide ont finalement vu diminuer la dose injectée quotidiennement (10 µg). Une analyse en sous-groupe a montré que la différence observée sur le critère principal se maintenait malgré cette réduction de moitié de la dose administrée.
Un mécanisme neuroprotecteur encore mal compris
Dans l’étude monocentrique anglaise qui a rapporté des résultats positifs avec l’exénatide, la différence du score MDS-UPDRS avec le groupe placebo était également de près de trois points, avec une amélioration chez les patients prenant de l’exénatide. Contrairement à l’étude française, l’injection était hebdomadaire et les patients devaient au préalable arrêter leur traitement antiparkinsonien.
Le mécanisme assurant la neuroprotection n’est pas encore bien compris. Selon le professeur Rascol, la stimulation des récepteurs GLP-1 au sein du système nerveux central pourrait conduire à une normalisation des signaux de transmission de l’insulinorésistance au niveau des neurones, ce qui réduirait le processus inflammatoire qui contribue à leur destruction.
L’équipe française espère désormais lancer une étude de phase 3 pour confirmer l’effet neuroprotecteur à long terme du lixisénatide. La dose à administrer pourrait être réduite à 10μg, voire 5μg dans le but de limiter les effets indésirables du traitement.
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