Une découverte récente pourrait conduire à une thérapie génique curative pour les dystrophies musculaires (y compris la dystrophie musculaire de Duchenne)

Au cours des dernières décennies, la thérapie génique s’est imposée comme un pilier essentiel dans le traitement de nombreuses maladies génétiques héréditaires et de certains cancers. Cependant, la complexité liée à la taille des gènes défectueux dans certaines pathologies a longtemps freiné son application, notamment dans les dystrophies musculaires. Les méthodes actuelles ne peuvent pas fournir suffisamment de matériel génétique pour traiter efficacement ces maladies. Cependant, une équipe de chercheurs britanniques a proposé une approche innovante pour résoudre ce problème, ouvrant ainsi de nouvelles pistes pour le développement de thérapies géniques ciblées contre ce type de troubles musculaires dégénératifs.

La thérapie génique vise à introduire du matériel génétique, qu’il s’agisse d’ADN ou d’ARN, dans des cellules afin de traiter une maladie. Cette matière est véhiculée par un vecteur qui la libère ensuite dans le noyau de la cellule pour y être « réparée ». Dans le cadre des maladies neuromusculaires, le vecteur de choix est souvent le virus adéno-associé (AAV). Diverses souches d’AAV sont utilisées pour cibler des organes spécifiques. Pour les muscles, AAV8 et AAV9 sont prédominants.

Cependant, pour les dystrophies musculaires, ces vecteurs sont confrontés à une limitation importante : leur incapacité à transporter le gène complet de la dystrophine. Cependant, une collaboration fructueuse entre l’Université de Rochester, CANbridge Pharmaceuticals et Scriptr Global Inc. a abouti à une solution ingénieuse pour transporter efficacement ces grands gènes.

« La thérapie génique est un outil puissant pour transmettre une copie saine du gène aux cellules d’un patient afin de corriger les maladies génétiques. Cependant, les vecteurs actuels sont petits, ce qui limite leur utilisation aux maladies provoquées par des mutations dans des gènes de taille réduite. a déclaré Douglas M. Anderson, auteur principal de l’étude et professeur à la faculté de médecine et de dentisterie de l’Université de Rochester, dans un communiqué. Face à cette contrainte, les chercheurs ont développé une technologie innovante qu’ils ont baptisée Stitch RNA, ou plus simplement StitchR.

Le concept de StitchR est basé sur la délivrance de charges génétiques plus importantes à l’aide de deux AAV indépendants. En pratique, StitchR délivre séparément deux moitiés d’un gène. Une fois dans le noyau cellulaire, ces segments d’ADN génèrent chacun des ARN messagers (ARNm) qui s’assemblent avec une grande précision grâce à des ribozymes, rétablissant ainsi l’expression de la protéine manquante ou inactive. ” Plutôt que de transmettre l’intégralité du gène dans un seul vecteur, ce qui est impossible, nous avons développé un système efficace à double vecteur dans lequel deux moitiés d’un gène sont transmises séparément mais se rejoignent pour reconstituer le gros ARNm dans les tissus affectés. », précise Anderson.

Une technologie prometteuse et efficace

Selon les chercheurs, la genèse de StitchR serait née d’une observation fortuite. Lors d’expériences en laboratoire, ils ont découvert que deux ARNm distincts, coupés par des ribozymes, pouvaient s’assembler avec une grande précision, se comportant comme leurs homologues naturels et se traduisant en une grosse protéine. Ils ont également observé que ces ribozymes, en coupant l’ARN, laissaient des extrémités facilement reconnaissables par le système de réparation naturel de la cellule.

« Tout comme les enzymes CRISPR sont utilisées pour couper l’ADN, ce ne sont que des ciseaux ; Ce sont les enzymes de réparation naturelles de la cellule qui recollent l’ADN. », dit Anderson. Il ajoute : « Les ribozymes agissent comme des ciseaux et les voies naturelles de réparation de la cellule relient les deux ARN. Il est remarquable que deux ARNm distincts puissent se réunir et que ce processus soit si efficace ».

Suite à cette découverte, l’équipe a optimisé le processus, augmentant son efficacité de plus de 900 fois par rapport aux essais initiaux, même si ces informations doivent être vérifiées pour garantir l’exactitude contextuelle. En 2021, CANbridge a signé un accord de collaboration avec Scriptr Global Inc pour développer des thérapies géniques basées sur la technologie StitchR. Ces thérapies ciblent notamment les cardiomyopathies dilatées liées au chromosome X (DCM), les dystrophinopathies (maladies musculaires génétiques liées au chromosome X) et la dystrophie musculaire de Becker.

Dans cette étude récente, l’équipe s’est concentrée sur la myopathie de Duchenne (ou dystrophie musculaire de Duchenne). Publié dans la revue Scienceles résultats montrent que StitchR a permis de reconstituer les protéines Dysferlin et Dystrophin, codées par des vecteurs doubles AAV, activés par StitchR dans le cœur et les muscles de modèles murins.

Les chercheurs ont ainsi constaté que la protéine Dystrophine était fonctionnelle, conduisant à une amélioration notable de la santé musculaire des souris testées. ” StitchR est prêt à être utilisé. Les exigences de séquence pour StitchR sont minimes et nous avons testé cette technique avec de nombreux gènes et séquences différents. », conclut Anderson.

Source : Sciences