Les résultats de recherches précliniques du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l’Université de Caroline du Nord ont identifié un cocktail de trois médicaments différents qui peuvent être utilisés pour générer des CAR-T (cellules T du récepteur d’antigène chimérique) du système immunitaire plus robuste dans la lutte contre le cancer. Cette découverte pourrait avoir un impact significatif sur l’amélioration de la production de cellules CAR-T à usage clinique.
L’immunothérapie cellulaire CAR-T consiste à récolter des lymphocytes T du système immunitaire d’un patient et à les restructurer génétiquement en laboratoire pour reconnaître des cibles à la surface des cellules cancéreuses lorsqu’elles sont réinjectées aux patients. Les patients traités avec certains types de cellules CAR-T peuvent avoir des réponses significatives à leur cancer, en particulier lorsque les cellules modifiées contiennent un sous-ensemble de cellules immunitaires identifiées comme cellules souches T mémoire (TGDS).
Les résultats de la recherche ont été publiés le 8 janvier dans Immunologie naturelle.
Les cellules CAR-T produites en laboratoire pour la réinfusion peuvent être extrêmement différentes d’un patient à l’autre et l’absence de certains types de cellules dans le produit final peut réduire considérablement la capacité de ces cellules à persister à long terme. Notre étude démontre que l’ajout des médicaments que nous avons identifiés au cours du processus de réingénierie permet de préserver un sous-ensemble cellulaire critique responsable de la persistance à long terme.
Gianpietro Dotti, MD, professeur de microbiologie et d’immunologie à l’École de médecine de l’UNC et co-responsable du programme de recherche en immunologie UNC Lineberger
Dotti et Yang Xu, PhD, sont les auteurs correspondants de l’article. Feifei Song, PhD, chercheur postdoctoral à l’UNC Lineberger, est le premier auteur.
Les chercheurs, à l’aide d’expériences en laboratoire et sur des souris, ont identifié plusieurs enzymes appelées kinases (ITK, ADCK3, MAP3K4 et CDK13) impliquées dans l’enrichissement des cellules CAR-T de type TSCM. En particulier, ADCK3 et MAP3K4 se sont révélés être de nouvelles cibles potentielles dans les cellules T, ce qui suggère qu’une étude plus approfondie de leurs fonctions et voies de signalisation pourrait révéler des informations sur la manière dont les cellules T se différencient. ou changer pour remplir des fonctions immunitaires importantes.
L’identification des kinases a ensuite permis aux scientifiques de mener un processus de criblage sophistiqué pour rechercher des médicaments inhibiteurs de kinases qui préservent les cellules de type TSCM dans les cellules CAR-T modifiées générées à la fois par des donneurs sains et des patients affectés. leucémie lymphoïde chronique (LLC). .
Étant donné que le ciblage d’une seule voie de signalisation déclenche souvent des mécanismes de défense compensatoires dans les cellules cancéreuses, les chercheurs ont estimé que l’utilisation de plusieurs inhibiteurs de kinases ciblant plusieurs voies non chevauchantes pourrait potentiellement contourner cette compensation et obtenir un plus grand enrichissement en TSCM en CAR. Produits à base de lymphocytes T, améliorant l’activité anti-tumorale.
Les enquêteurs avaient raison.
L’une de leurs découvertes les plus frappantes était l’incapacité d’un seul inhibiteur de kinase à augmenter la fréquence de certaines cellules CAR-T de type TSCM. En revanche, le cocktail d’inhibiteurs de trois médicaments kinases a systématiquement augmenté la fréquence des cellules CAR-T de type TSCM chez les donneurs sains et les patients atteints de LLC qui hébergeaient des cellules T particulièrement dysfonctionnelles.
« Nous avons testé notre hypothèse dans la LLC car les lymphocytes T de ces patients sont en réalité des cellules dysfonctionnelles. La stratégie que nous proposons ne convient pas aux tumeurs malignes transmissibles par le sang, mais constitue un concept général applicable à la fabrication de cellules CAR-T pour toutes les maladies », a déclaré Dotti. . « Notre étude contribue également à montrer les avantages des approches pharmacologiques par rapport aux approches génétiques pour enrichir les cellules de type TSCM, car la plupart des thérapies ciblées sur les gènes ne se sont pas révélées très efficaces dans ce domaine. »
Dotti et ses collègues ont déclaré que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les inhibiteurs de kinases conduisent activement la différenciation TSCM avant que le cocktail de médicaments expérimentaux puisse être étudié dans un essai clinique. Mais ils pensent que leur cocktail d’inhibiteurs de kinases pourrait être rapidement intégré à la fabrication d’autres produits à base de cellules T, comme les lymphocytes infiltrant les tumeurs, également utilisés pour lutter contre le cancer.
