Les recherches révèlent que l’hypernatrémie caractérisée par un excès de sodium lié à la déshydratation, induite par un apport hydrique insuffisant, une diarrhée, une insuffisance rénale ou encore la prise de diurétiques, augmente la production de facteur NFAT5 et d’oxyde nitrique. (NON) dans les microglies. Un composé, la minocycline, permet cependant d’atténuer cette réponse excessive, nocive pour les microglies.
Les microglies sont un groupe de cellules immunitaires du cerveau qui protègent la fonction neuronale contre d’éventuelles menaces. Lorsque des niveaux élevés de sodium extracellulaire se produisent, le cerveau est soumis à un stress hyperosmotique et la réponse microgliale peut devenir exagérée, entraînant des effets potentiellement nocifs.
Contrecarrer la réponse des microglies à l’hypernatrémie
L’étude explore les effets du stress hyperosmotique sur les cellules microgliales et se concentre sur le rôle de NFAT5, un facteur de transcription connu pour réguler les réponses cellulaires au stress osmotique. Bien que le rôle de NFAT5 soit bien documenté dans d’autres types de cellules, sa fonction dans la microglie reste mal comprise. Les chercheurs ont donc regardé si NFAT5 influence l’expression de NOS2, une enzyme impliquée dans la production de NO, dans ces conditions hyperosmotiques.
L’équipe a donc soumis les cellules microgliales à un stress hyperosmotique en augmentant les concentrations de sodium extracellulaire de 20 et 40 mM au-dessus des niveaux normaux, et a mesuré les changements dans l’expression de NFAT5, l’expression de NOS2 et la production de NO. Une voie a été identifiée comme majeure dans ce processus, Na+/Ca2+, NCX. Ce travail révèle que :
- le stress hyperosmotique aigu et chronique augmente significativement l’expression du facteur NFAT5 dans les cellules microgliales ;
- Cette régulation positive de NFAT5 est associée à une expression accrue de NOS2 et une augmentation de la production de NO, indiquant que NFAT5 joue un rôle crucial dans la modulation des réponses microgliales au stress hyperosmotique ;
- NCX est également impliqué dans ce processus ;
- En résumé, le stress hyperosmotique déclenche l’efflux de Ca2+ via NCXce qui contribue à une expression élevée de NOS2 et à une production de NO ;
- ce processus semble se produire indépendamment de NFAT5, ce qui suggère que plusieurs voies d’activation sont impliquées dans cette réponse microgliale nocive au stress hyperosmotique.
Deuxièmement, les chercheurs ont évalué les effets thérapeutiques de la minocyclineun anti-inflammatoire, sur les réponses microgliales au stress hyperosmotique et, précisément, sur la voie impliquée, Na+/Ca2+, NCX, dans ce processus. Ces expériences révèlent que :
- la minocycline inhibe efficacement l’expression de NOS2 et la production de NO induite par le stress hyperosmotique, confirmant ainsi son potentiel thérapeutique pour gérer les affections associées à des niveaux élevés de sodium ;
- cependant, cet effet inhibiteur de la minocycline semble être indépendant de NFAT5, suggérant là encore d’autres mécanismes sous-jacents.
Ces résultats devront être validés par des études précliniques, mais ces premiers travaux in vitro identifient déjà de nouvelles cibles permettant de limiter l’impact du stress hyperosmotique sur la fonction microgliale et le cerveau. Avec la perspective aussi de nouveaux agents thérapeutiques.
