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Aficamten montre une efficacité spectaculaire dans la HCM obstructive.
Messages clé
- L’Aficamten est un inhibiteur allostérique sélectif de la myosine cardiaque, dont les propriétés pharmacologiques sont significativement différentes de celles du mavacamten.
- L’étude SEQUOIA-HCM est le premier essai de phase 3 à le tester dans la CMH obstructive symptomatique malgré un traitement par bêtabloquant ou inhibiteur des canaux calciques.
- Il améliore considérablement le VO2max et les symptômes
- Il réduit très significativement le gradient intra-VG et le taux de NT-proBNP.
- Son profil de sécurité est similaire à celui du placebo
Introduction
L’HCM obstructive est une maladie sarcomérique génétique caractérisée par un épaississement de la paroi du VG et une hypercontractilité conduisant à une obstruction dans environ 70 % des cas. Cette obstruction se situe le plus souvent au niveau de la chambre d’écoulement du VG et est la principale cause de dyspnée et d’intolérance à l’effort et aggrave le pronostic.(1)
Les thérapies médicales actuelles (bêtabloquants, inhibiteurs calciques, disopyramide) ou de réduction septale sont souvent incomplètement efficaces et entraînent des effets indésirables pouvant restreindre leur utilisation.
Les inhibiteurs directs de la myosine avec le mavacamtène sont proposés depuis 2023 en 2ème intention dans l’algorithme thérapeutique, en complément des bêtabloquants ou des inhibiteurs calciques.
L’Aficamten est un nouvel inhibiteur cardiaque réversible de la myosine dont les propriétés pharmacologiques sont significativement différentes de celles du mavacamten (demi-vie plus courte, relation dose-réponse, moins d’interactions médicamenteuses).(2)
L’essai SEQUOIA-HCM a été mené pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’aficamten chez les patients atteints de CMH obstructive symptomatique malgré un traitement par bêtabloquant et/ou inhibiteur calcique.
Méthodologie et résultats
Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé contrôlé contre placebo réalisé en double aveugle dans 14 pays (dont 7 centres français) incluant des patients entre 15 et 85 ans présentant : HCM (paroi VG ≥15 mm sans autre cause d’HVG), obstructive (>30 mmHg au repos et >50 mmHg après Valsalva), sans dysfonctionnement du VG (FEVG≥60 %), symptomatique (NYHA 2 ou 3) et avec limitation d’effort (VO2 max
Après inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Aficamten ou un placebo, avec une stratification basée sur l’utilisation de bêtabloquants et la méthode d’épreuve d’effort.
Aficamten ou un placebo ont été administrés une fois par jour pendant 24 semaines.
La dose initiale d’aficamten était de 5 mg, avec possibilité (à S2, S4, S6) d’augmenter la dose de 5 mg, jusqu’à une dose maximale de 20 mg.
Les patients ont été suivis pendant la période de traitement de 24 semaines et pendant une période de sevrage de 4 semaines à la fin de l’essai.
Le critère de jugement principal était le pic de VO2. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les scores KCCQ-CSS et NYHA, le gradient intra-VG, la proportion de patients présentant un gradient
Au total, 282 patients (âge moyen 59 ans, 59 % d’hommes, 61 % traités par bêtabloquants et 27 % par inhibiteurs calciques) ont été randomisés. Plus de 75 % étaient au stade 2 NYHA avec un taux moyen de NT-proBNP compris entre 700 et 800 pg/ml. La FEVG était proche de 75 % avec un gradient intra-VG de 55 mmHg au repos et de 83 mmHg après Valsalva. A la fin de la phase de titration, 3,6 %, 12,9 %, 35,0 % et 48,6 % des patients affectés au groupe aficamten ont reçu respectivement une dose de 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg/j.
Après 24 semaines de traitement, l’épreuve d’effort a montré une augmentation du VO2 max de 1,8 mL/kg/min pour le groupe Aficamten contre 0,0 mL/kg/min pour le groupe placebo (pFigure 1).
Les critères secondaires ont tous été significativement améliorés, qu’ils soient cliniques (KCCQ-CCS, NYHA), biologiques (NT-proBNP) et surtout échographiques avec une réduction importante du gradient intra-VG après Valsalva (-48 mmHg vs +1,8 mmHg). , 49 % des patients sous aficamten présentant un gradient
Les effets du traitement par aficamten étaient les mêmes, que les patients soient également traités ou non par des bêtabloquants.
A noter qu’après 4 semaines de washout, il n’y avait plus de différence significative entre les 2 groupes sur tous les critères de jugement.
Concernant le profil de sécurité, il était similaire entre les deux groupes avec des différences non significatives dans l’incidence des événements indésirables (événements indésirables graves survenus chez 5,6% des patients sous Aficamten et 9,3% sous placebo). Une réduction de la FEVG
Figure 1 : amélioration significative du critère de jugement principal (VO2 max) sous Aficamten
Figure 2: évolution des critères cliniques échographiques secondaires avant puis après lavage
Conclusion
Cette étude renforce les résultats d’efficacité et de sécurité des anti-myosine dans le traitement des HCM obstructives symptomatiques et renforce leur place dans l’algorithme thérapeutique.
Ces résultats spectaculaires devraient néanmoins être complétés par des essais à plus long terme et sur des critères de morbi-mortalité, que ce soit pour l’aficamtem ou le mavacamtem.
De plus, l’aficamten est actuellement comparé directement au bêtabloquant (essai MAPPLE-HCM) ainsi qu’à l’HCM non obstructive (essai ACACIA).
Les références :
1. Maron MS, Olivotto I, Betocchi S et al. Effet de l’obstruction des voies d’éjection du ventricule gauche sur les résultats cliniques de la cardiomyopathie hypertrophique. N Engl J Med 2003 ; 348 : 295-303.
2. Sharpe AN, Oldach MS, Rivas VN et al. Effets de l’aficamten sur la contractilité cardiaque dans un modèle translationnel félin de cardiomyopathie hypertrophique. Sci Rep 2023 ; 13 : 32-32.
3. Mavacamten pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique (EXPLORER-HCM) : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
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