des résultats prometteurs de l’Institut Curie présentés au congrès de l’AACR – Institut Curie – .

Immunothérapie, nouvelles thérapies ciblées, mécanismes épigénétiques : l’Institut Curie à la pointe de l’oncologie pédiatrique

Les cancers pédiatriques, première cause de décès par maladie chez les enfants, sont des tumeurs rares qui touchent près de 2 500 jeunes patients par an en France. Bien que les progrès dans le domaine de l’oncologie pédiatrique aient été considérables au cours des dernières décennies, 20 % de ces cancers restent sans solution thérapeutique satisfaisante. Reconnues internationalement, les équipes du centre SIREDO de l’Institut Curie (Soins, Innovation, Recherche en oncologie de l’enfant, de l’adolescent et du jeune adulte) explorent la biologie de ces tumeurs pédiatriques pour développer de nouveaux traitements.

• Immunothérapie pédiatrique : vers de nouveaux traitements du sarcome d’Ewing

Bien que les bénéfices de l’immunothérapie aient été démontrés dans de nombreux cancers chez l’adulte, cette stratégie reste encore inefficace pour le traitement des tumeurs pédiatriques. Cependant, les résultats présentés à l’AACR par le Dr Olivier Delattre, directeur du centre SIREDO et de l’unité Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité (U830 – Institut Curie/Inserm), confirment que de nouvelles perspectives s’ouvrent en immunothérapie pédiatrique, notamment pour le sarcome d’Ewing Qui est là deuxième tumeur osseuse la plus fréquente chez les adolescents et les jeunes adultes.

Près de 95 % de ces tumeurs d’Ewing sont dues à une fusion génétique caractéristique – démontrée dans le laboratoire du Dr Olivier Delattre – qui aboutit à la synthèse d’une protéine anormale : le facteur de transcription EWS-FLI-1. En 2022, le Dr Olivier Delattre et ses collègues ont démontré que cette protéine EWS-FLI-1 est capable d’induire l’expression de « néogènes » codant pour de nouveaux peptides absents des cellules saines et strictement spécifiques des cellules cancéreuses[1].

Utiliser des approches protéomiques et immunopeptidomiques[2] et d’immunologie, les équipes de l’Institut Curie étudient depuis très précisément la nature de ces néogènes et de ces peptides susceptibles d’être reconnus par le système immunitaire. ” Ce travail est le fruit d’une collaboration avec les équipes du Dr Olivier Lantz et du Dr Joshua Waterfall de l’Institut Curie. Nous avons franchi une étape supplémentaire en confirmant le potentiel des cibles identifiées, capables de générer une réponse anti-tumorale efficace. La haute spécificité et l’expression récurrente de ces peptides dans une grande variété de sarcomes de l’enfant en font des cibles prometteuses pour le développement d’immunothérapies dans le traitement des cancers pédiatriques. », se réjouit le Dr Olivier Delattre.

• La génomique pour mieux comprendre les origines du médulloblastome

Le médulloblastome est le cancer du cerveau le plus répandu chez les enfants. Elle se développe dans le cervelet et constitue un groupe de tumeurs très hétérogènes. Cependant, cette tumeur se développe à partir d’un type de cellule présent uniquement lors du développement fœtal du cerveau humain. Cette découverte publiée dans Nature[3] en 2022 par le Dr Olivier Saulnier et ses collègues ouvre des perspectives de recherche jusqu’alors inexplorées afin de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de ces cancers, notamment sur la cartographie de ce type cellulaire au cours du développement embryonnaire humain. Aujourd’hui, à l’Institut Curie, l’équipe Génomique et développement des cancers de l’enfant dirigée par le Dr Olivier Saulnier (U830, Institut Curie/Inserm) s’intéresse particulièrement à cette thématique. ” Nous avons tous joué à ce jeu qui consiste à laisser tomber une bille sur un plateau incliné auquel sont attachés des clous afin qu’elle atteigne la case cible en bas. Cela illustre parfaitement la multitude de trajectoires possibles qu’emprunte une cellule au cours de son développement. Dans le cas des cancers infantiles, la cellule d’origine s’arrête au milieu de la plaque et ne poursuit pas son voyage, provoquant ainsi une différenciation anormale à l’origine de nombreux cancers pédiatriques. Notre objectif en laboratoire est d’utiliser les technologies omiques unicellulaires pour identifier où, quand et pourquoi cette cellule s’est arrêtée. C’est tout l’objet des travaux présentés à l’AACR, notamment la cartographie de cette cellule à l’origine des tumeurs médulloblastomes. », explique le Dr Olivier Saulnier, lauréat du programme AACR NextGen Stars 2024.

Une nouvelle thérapie ciblée dans les cancers pédiatriques très rares

Chez l’enfant et l’adolescent, les tumeurs malignes présentant des fusions impliquant le gène ALK – comme certains gliomes infantiles de haut grade et certains sarcomes – restent des cancers de mauvais pronostic. De plus, les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires (non malignes mais localement invasives) présentent également souvent ce type de fusion. Bien que l’alectinib, un inhibiteur d’ALK, ait démontré son efficacité dans les cancers de l’adulte (notamment les cancers du poumon non à petites cellules avec fusion ALK), ce médicament n’a jusqu’à présent jamais été évalué dans ces tumeurs pédiatriques (en dehors de certains lymphomes).

Le professeur François Doz, directeur adjoint de la recherche clinique, de l’innovation et de l’enseignement au centre SIREDO de l’Institut Curie, est le premier auteur de la première présentation à l’AACR des résultats d’une étude utilisant l’alectinib chez des enfants et adolescents atteints de tumeurs du système nerveux central ou des tumeurs solides non lymphomateuses avec une fusion du gène ALK. ” L’alectinib a été bien toléré chez les jeunes patients atteints de ces très rares tumeurs de fusion ALK. Aucune toxicité n’a été signalée. Et surtout, les résultats d’efficacité, bien qu’encore très préliminaires, sont prometteurs, la majorité des patients ayant obtenu une réponse, démontrant un profil bénéfice-risque favorable. », explique le professeur François Doz.

• L’épigénétique pour mieux comprendre et cibler l’apparition du neuroblastome

Le neuroblastome est un cancer pédiatrique qui se développe à partir du système nerveux sympathique, principalement dans l’abdomen, parfois le long de la colonne vertébrale ou dans les glandes surrénales. Cette tumeur maligne solide extra-cérébrale est plus fréquente chez les jeunes enfants et son pronostic est sombre. L’équipe du Dr Gudrun Schleiermacher, directrice adjointe de la recherche translationnelle au centre SIREDO, le Dr Isabelle Janoueix-Lerosey, chercheuse dans l’unité Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité (U830 Institut Curie/Inserm), s’intéresse aux mécanismes épigénétiques (capables d’activer ou de désactiver l’expression de certains gènes) dans le développement et la progression du neuroblastome. Les travaux présentés à l’AACR montrent que les scientifiques ont identifié pour la première fois certains de ces processus qui conduisent à la désactivation de certains gènes et conduisent au développement du cancer. En apportant de nouvelles informations sur l’évolution et les sous-classifications cliniques de la maladie, ces résultats mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, qui pourraient à plus long terme améliorer le pronostic des jeunes patients.

Vaccin anti-cancer : résultats encourageants d’une thérapie personnalisée unique pour éviter les rechutes chez les patients atteints de cancers ORL

L’immunothérapie a un impact limité chez les patients atteints de cancers ORL pour lesquels malheureusement les risques de rechute sont élevés. Or, une nouvelle stratégie est à l’étude et les premiers résultats cliniques sont encourageants : les vaccins personnalisés.

Grâce à l’intelligence artificielle et aux outils d’apprentissage automatique, les chercheurs ont pu concevoir chaque vaccin individuellement, en fonction du séquençage des tumeurs de chaque patient. Les résultats d’une étude clinique de phase 1 réalisée sur 33 patients seront présentés à l’AACR par le Dr Olivier Lantz, directeur adjoint de l’unité Immunité et Cancer (U932 Institut Curie/Inserm). ” Nos résultats montrent que le vaccin personnalisé a induit des réponses immunitaires spécifiques et conduit à de faibles taux de rechute », déclare-t-il. Le suivi des patients, en plus des données immunologiques approfondies, conforte les résultats positifs de l’étude. ” Nos travaux démontrent le potentiel des vaccins thérapeutiques, qui pourraient non seulement prévenir les rechutes des cancers de la tête et du cou, mais également rendre la tumeur plus réceptive à d’autres formes d’immunothérapies. Nous sommes impatients de poursuivre l’étude de ce vaccin », conclut le Professeur Christophe Le Tourneau, chef du service Essais cliniques précoces à l’Institut Curie et co-coordinateur international de cet essai clinique.

[1] Les facteurs de transcription chimériques oncogènes déterminent la transcription, le traitement et la traduction spécifiques à la tumeur des régions génomiques silencieuses. Cellule moléculaire (2022), https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.04.019

[2] L’immunopeptidomique est un domaine scientifique émergent – ​​notamment dans le développement de vaccins ou d’immunothérapies contre le cancer – qui étudie les peptides impliqués dans la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T.

[3] Hendrikse, LD, Haldipur, P., Saulnier, O. et coll. L’échec de la différenciation des lèvres rhombiques humaines est à l’origine de la formation du médulloblastome. Nature 609, 1021-1028 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05215-w