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Un nouvel anticorps a réduit efficacement les plaques amyloïdes dans le cerveau des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer tout en atténuant les anomalies comportementales. Il agit notamment en réactivant les microglies, les cellules immunitaires du cerveau chargées de l’élimination des molécules toxiques. La thérapie pourrait potentiellement s’étendre à d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
L’une des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau. Cette accumulation se traduit par une cascade d’événements conduisant à une neurodégénérescence et à un déclin cognitif. Plus récemment, d’autres caractéristiques associées à la maladie ont été mises en lumière, comme la dérégulation mitochondriale, la présence de microARN toxiques, l’accumulation de lipides cérébraux et la dérégulation immunitaire.
Les caractéristiques les plus répandues et les plus courantes des maladies neurodégénératives. © David M. Wilson III et al.
En explorant le dérégulation immunitaire associée à la maladie, des études ont démontré que les microglies, la principale population de cellules immunitaires du système nerveux central, entourent les protéines toxiques et créent une barrière contrôlant leur propagation. Ce processus est suivi de l’élimination de ces protéines par phagocytose. Or, chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les microglies ne parviennent pas à éliminer les plaques amyloïdes.
Des chercheurs de l’université de Washington à Saint-Louis (États-Unis) ont récemment découvert que l’origine de cette passivité est une protéine appelée APOE, située au niveau des agrégats amyloïdes. En se liant à un récepteur appelé LILRB4, cette protéine désactive les microglies et entrave leur capacité à éliminer les molécules toxiques. Ce récepteur est fortement exprimé dans les microglies des patients atteints d’Alzheimer.
Dans leur nouvelle étude récemment publiée dans la revue
Médecine translationnelle scientifique, les scientifiques proposent une nouvelle stratégie thérapeutique intervenant directement dans cette voie, avec un anticorps ciblant LILRB4. Cela réactiverait les microglies pour restaurer leur capacité à éliminer les plaques amyloïdes. Cette stratégie pourrait également avoir des implications pour d’autres maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation de protéines toxiques, comme la maladie de Parkinson, la SLA et la maladie de Huntington.
” En activant largement les microglies, notre anticorps peut éliminer les plaques bêta-amyloïdes chez la souris et pourrait potentiellement éliminer d’autres protéines nocives dans d’autres maladies neurodégénératives. », explique Marco Colonna, co-auteur principal de l’étude, dans un communiqué de l’Université de Washington.
Une capacité unique à réduire les déficits comportementaux
Pour explorer les effets de l’anticorps, les chercheurs de la nouvelle étude ont sélectionné des souris présentant une accumulation de plaques amyloïdes dans leur cerveau et portant un gène codant pour le récepteur LILRB4. Après avoir observé une surexpression du récepteur dans leur microglie, les experts ont réussi à réactiver cette dernière après administration de l’anticorps (un anticorps monoclonal anti-LILRB4).
La restauration de la capacité phagocytaire des microglies a réduit de manière significative la charge en protéines amyloïdes. De plus, le composé a atténué les anomalies comportementales chez les souris, une nouvelle capacité de restauration comportementale. En effet, bien que les thérapies antérieures puissent réduire les plaques amyloïdes et ralentir la progression de la maladie, peu d’entre elles parviennent à atténuer les symptômes.
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Traiter des souris avec un anticorps qui bloque l’interaction entre les protéines APOE (blanches) dispersées dans les plaques amyloïdes et le récepteur LILRB4 sur les cellules microgliales (violettes) les active pour éliminer les plaques (bleues) dans le cerveau. © Université de Washington
Cependant, il est important de savoir que les médicaments ciblant les plaques amyloïdes peuvent provoquer des effets secondaires graves. Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ces plaques s’accumulent en partie dans les parois (externes) des artères cérébrales. Leur élimination peut ainsi provoquer un gonflement de ces artères ainsi que des hémorragies cérébrales (un groupe d’effets secondaires appelés « anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde », ou ARIA).
Ces effets indésirables surviennent principalement après l’administration de médicaments à base d’anticorps monoclonaux anti-amyloïdes, comme le lécanemab, récemment approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. De leur côté, Colonna et ses collègues n’ont pas encore exploré cet aspect, étant donné qu’ils ont travaillé sur des modèles de souris ne présentant pas de plaques amyloïdes dans leurs artères cérébrales.
En revanche, le stade avancé de la maladie d’Alzheimer est caractérisé par l’enchevêtrement anormal d’une autre protéine : la protéine tau. L’accumulation de cette protéine provoque la perte de neurones et entraîne l’apparition des premiers symptômes du déclin cognitif. Colonna et ses collègues ont découvert des taux élevés de LILRB4 et d’APOE chez les patients atteints d’une maladie avancée. La prochaine étape de l’étude consistera donc à évaluer les effets de l’anticorps anti-LILRB4 sur la protéine tau.
