Première révélation de la structure cristalline d'une forme alternative d'ADN du gène de l'insuline

La première structure cristalline d'une forme alternative d'ADN du gène de l'insuline a été révélée par une équipe de recherche dirigée par l'UCL.

Il est communément admis que l'ADN est formé de deux brins qui s'enroulent l'un autour de l'autre, ce que l'on appelle une double hélice, mais il est possible que l'ADN change de forme et de structure. La nouvelle étude, publiée dans Nature Communicationsrévèle les détails de la structure d’un type d’ADN appelé i-motif en le cristallisant pour la première fois.

La co-auteure principale, la Dre Zoë Waller (UCL School of Pharmacy), a déclaré : « L’ADN est notre matériel génétique et sa structure ressemble généralement à une échelle torsadée appelée double hélice. Cette forme est emblématique, mais il existe d’autres structures d’ADN qui pourraient jouer un rôle dans le développement de maladies génétiques, comme le diabète ou le cancer. »

Les chercheurs se sont concentrés sur l’ADN à motif i, qui présente une structure imbriquée ressemblant à un nœud, et dont la présence dans les cellules humaines vivantes n’a été confirmée qu’en 2018.

« On savait déjà qu’il existait une région d’ADN dans le gène de l’insuline qui pouvait se replier en différentes structures et formes d’ADN. On savait également que cette région d’ADN variait d’une personne à l’autre. Nos travaux montrent que ces différentes variantes de séquence se replient en différentes formes d’ADN. »

Dr Zoë Waller, École de pharmacie de l'UCL

Les scientifiques ont utilisé une technique de cristallographie qui concentre une solution contenant l'ADN, permettant la formation de cristaux, ce qui est une méthode importante pour les chercheurs pour voir la structure de l'ADN en utilisant la cristallographie aux rayons X.

Le Dr Waller a expliqué : « Nous avons pu cristalliser une structure d’ADN à quatre brins, appelée « motif i ». Nos cristaux nous ont permis de déterminer exactement à quoi ressemble la structure de cet ADN à l’aide de rayons X. Cela a révélé que certaines séquences d’ADN ont des interactions spéciales supplémentaires qui les aident à former plus facilement des structures d’ADN alternatives. »

L’équipe de recherche a démontré que différentes variantes de séquence dans le gène de l’insuline forment différentes structures d’ADN, qui à leur tour pourraient affecter l’activation ou la désactivation de l’insuline.

En démontrant comment la forme de l’ADN peut affecter la fonction du gène de l’insuline, dont on sait déjà qu’elle est essentielle dans le diabète, ils espèrent que leurs découvertes pourront guider les recherches futures sur le traitement du diabète. La structure cristalline développée par les scientifiques peut permettre la découverte de médicaments par calcul pour cibler les i-motifs du gène de l’insuline, car lorsque les scientifiques connaissent la forme 3D spécifique, ils peuvent concevoir des molécules numériquement et les modéliser pour voir si elles s’adapteront. Les scientifiques peuvent ensuite développer de nouveaux médicaments à l’aide de produits chimiques particuliers lorsqu’ils savent lesquels s’adapteront le mieux à la cible du médicament – ​​un processus appelé conception rationnelle.

En tant que première structure cristalline de ce type, les chercheurs affirment qu'elle sera également utile comme modèle pour d'autres cibles dans le génome, en plus du gène de l'insuline, qui forment cette forme d'ADN.

Le Dr Waller a ajouté : « Cette recherche signifie que nous pouvons désormais utiliser la forme de l’ADN pour concevoir des molécules permettant de lier ces structures, qui pourraient être développées en médicaments et potentiellement en médicaments. »

La recherche a été financée par Diabetes UK.

L'École de pharmacie de l'UCL a une longue histoire de caractérisation de structures d'ADN alternatives, depuis la première structure cristalline d'une structure d'ADN différente appelée G-quadruplex, dans une étude de 2011, jusqu'à la démonstration en 2018 que le télomère humain peut former des jonctions.