Exploiter la protéine qui déclenche l’apoptose

Notre corps perd 60 milliards de cellules chaque jour grâce à un processus naturel d’élimination et de renouvellement cellulaire appelé apoptose. Ces cellules – principalement les cellules sanguines et intestinales – sont toutes remplacées par de nouvelles, mais la façon dont notre corps se débarrasse des cellules sénescentes et des déchets cellulaires pourrait également être exploitée pour se débarrasser des cellules cancéreuses.

Exploiter ce processus naturel de mort cellulaire, l’apoptosetromper les cellules cancéreuses et les inciter à s’autodétruire, semble désormais possible avec cette nouvelle technique moléculaire : en réunissant artificiellement 2 protéines de telle sorte que le nouveau composé formé active un ensemble de gènes de mort cellulaire, poussant in fine les cellules tumorales à se transformer. contre eux-mêmes.

L’auteur principal, le Dr Gerald Crabtree, professeur de biologie du développement, a conçu cette stratégie lors d’une promenade dans les forêts de Kings Mountain, à l’ouest de Palo Alto, en Californie, où il réfléchissait aux jalons de la biologie. L’une de ces étapes a été la découverte, dans les années 1970, du processus d’apoptose par lequel les cellules déclenchent leur propre mort pour le plus grand bien de l’organisme.

L’apoptose est essentielle à de nombreux processus biologiques,

notamment pour le bon développement de tous les organes et le réglage fin de notre système immunitaire. Ce système retient les cellules qui reconnaissent les agents pathogènes mais tue celles qui se reconnaissent, prévenant ainsi les maladies auto-immunes.

Le chercheur a eu l’idée d’exploiter ce processus naturel contre le cancer : « pour lutter contre le cancer, nous recherchons le même type de mécanisme pour éliminer les cellules toxiques

sans nuire à aucune autre cellule qui n’est pas la cible du mécanisme de destruction.

On sait que les principaux effets secondaires des traitements comme la chimiothérapie et la radiothérapie sont liés au grand nombre de cellules saines tuées, en plus des cellules cancéreuses. L’objectif est donc d’exploiter les capacités naturelles et très spécifiques d’autodestruction des cellules.

L’étude a permis le développement d’une molécule, sorte de colle moléculaire qui lie entre elles 2 protéines qui n’auraient normalement rien à voir entre elles. L’une de ces molécules est la protéine BCL6 qui, une fois mutée, est responsable du développement du lymphome diffus à grandes cellules B. Dans le lymphome, la protéine oncogène BCL6 se trouve sur l’ADN, à proximité des gènes qui favorisent l’apoptose et les maintiennent désactivés, permettant ainsi aux cellules cancéreuses de se multiplier et de se propager.

Ici, les scientifiques attachent la protéine oncogène BCL6 à une protéine connue sous le nom de CDK9, qui agit comme une enzyme qui inhibe l’action de la BCL6 oncogène, catalysant plutôt l’activation des gènes, dans ce cas, activant l’ensemble des gènes de l’apoptose – que BCL6 conserve normalement. éteint.

Cette jonction des deux protéines envoie un signal pour détruire le cancer : en collant les 2 protéines, “cela désactive quelque chose qui est normalement activé”,

« le scénario s’inverse », l’apoptose est relancée.

« Depuis que les oncogènes ont été découverts, les scientifiques tentent de les désactiver dans le cancer. Au lieu de cela, nous les détournons pour activer le signal d’apoptose spécifiquement pour les cellules cancéreuses.

• Une première preuve de concept in vitro est fournie par l’équipe, qui teste ce collage sur des lignées cellulaires diffuses de lymphomes à grandes cellules B et constate en effet une élimination puissante et ciblée des cellules cancéreuses ;
• la molécule testée in vivo sur des souris saines n’induit pas non plus d’effets secondaires toxiques évidents ;
• enfin, des tests in vivo sur des modèles murins de lymphome sont actuellement en cours.

Comment ça marche ? BCL6 agit normalement sur 13 gènes différents favorisant l’apoptose. En bloquant l’effet inverse de la protéine mutée, cela relance l’action destructrice de l’ensemble de gènes contre les cellules tumorales, sans risquer l’apparition de résistances au traitement.

L’équipe prévoit de développer des molécules similaires ciblant d’autres protéines cancérigènes, notamment l’oncogène Ras, responsable de plusieurs autres types de cancer.