Nouvel outil pour désactiver les gènes des maladies à prions

Ces dernières années, plusieurs thérapies ont ciblé un ensemble de maladies neurodégénératives. Si certaines ont été approuvées en clinique, leur efficacité reste relative, notamment dans la lutte contre les maladies à prions, caractérisées par le développement rapide d’une forme de démence, puis la mort. La cause ? La mauvaise conformation des protéines prions qui forment alors des agrégats provoquant la destruction des neurones. La formation de telles plaques protéiques toxiques est également impliquée dans d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. Une piste thérapeutique prometteuse consiste à désactiver les gènes responsables de la synthèse de ces protéines, grâce à un processus de régulation génétique appelé « silençage génique ». Dans une étude récente, Edwin Neumann du MIT (Massachusetts Institute of Technology) aux États-Unis et ses collègues proposent un nouvel éditeur épigénétique capable d’empêcher l’expression d’une protéine prion dans le cerveau de souris – une approche qui renouvelle l’espoir de développer des traitements efficaces contre les maladies neurodégénératives.

En 2021, des recherches antérieures utilisant un éditeur épigénétique, CRISPRoff, se sont révélées prometteuses chez la souris, mais son efficacité clinique s’est ensuite avérée décevante. En effet, cette approche utilise des vecteurs viraux pour acheminer le complexe d’édition jusqu’au cerveau, mais CRISPRoff était trop volumineux pour être transporté par un seul vecteur viral, et l’utilisation de doses plus importantes de vecteurs (permettant l’assemblage) a été un obstacle à la survie de la souris. sur place du complexe d’édition) peut être toxique pour les cellules et déclencher des réponses immunitaires délétères. Pour surmonter ce problème, les biologistes ont développé un nouvel éditeur épigénétique plus compact et programmable, qu’ils ont baptisé CHARM (Queue d’histone couplée pour l’auto-inhibition de la libération de méthyltransférase). Celui-ci s’intègre facilement dans un vecteur viral et est capable de cibler des gènes spécifiques avec un très haut niveau de spécificité grâce à la méthylation – une modification chimique appliquée à l’ADN, qui régule l’expression des gènes – dont les paramètres peuvent être programmés. Parce que cette approche est très précise et ne nécessite pas de modification directe des séquences d’ADN, elle est beaucoup moins toxique pour les cellules. En mettant ce complexe à l’épreuve, Edwin Neumann et ses collègues ont réduit de 80 % l’expression des gènes responsables de la synthèse des protéines prions dans le cerveau de souris atteintes d’un modèle de maladie à prions. Mieux encore, le complexe CHARM a ensuite pu se désactiver une fois son travail effectué, limitant ainsi les risques d’effets secondaires et de toxicité potentielle pour les cellules.

D’autres travaux seront nécessaires pour évaluer la durabilité de ces effets et l’efficacité de ce complexe dans le traitement d’autres maladies neurodégénératives. Pour cela, les biologistes devront tester le complexe CHARM dans d’autres contextes, comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson.