MILAN – Une étude de cohorte récente, réalisée à partir des dossiers de santé électroniques (DSE) aux États-Unis, n’a pas montré d’augmentation du risque de suicide et de dépression liée au sémaglutide, un agoniste des récepteurs. peptide de type glucagon 1 (BPL-1). Il a même montré des avantages potentiels sur le plan psychiatrique et cognitif. Ces nouvelles données ont incité le chercheur principal, le Dr Richarddu Département de Psychiatrie de l’Université d’Oxford (Angleterre), pour inciter les scientifiques à explorer le potentiel de ces médicaments dans le traitement des maladies cognitives et mentales, lors de la 37e congrès de Collège européen de neuropsychopharmacologie (ECNP).
« Jusqu’à présent, nous avons parlé de sécurité neuropsychiatrique chez les patients diabétiques, mais nous devons également examiner la sécurité et les avantages possibles. [des a-GLP-1) pour les personnes souffrant de troubles mentaux », a-t-il déclaré à Medscape Medical News.
Sémaglutide dans le DT2 : données neurologiques et psychiatriques
Les résultats de la méta-analyse ont été précédemment rapportés par Medscape Medical News par notre consœur Kerry Dooley Young.
Pour évaluer le risque de complications psychiatriques potentielles du sémaglutide, le Dr De Giorgi et ses collègues ont conçu une étude de cohorte rétrospective à partir des dossiers du TriNetX US Collaborative Network. Ce réseau contient des données anonymes issues des dossiers médicaux électroniques de plus de 100 millions de patients américains. Le Dr De Giorgi et ses collègues ont cherché à comparer les expériences de patients diabétiques de type 2 qui avaient pris du sémaglutide (Ozempic, Novo Nordisk), de la sitagliptine (Januvia, Merck), de l’empagliflozine (Jardiance, Boehringer Ingelheim) et du glipizide.
Il en est ressorti que le risque de déficits cognitifs était significativement plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine (HR, 0,72 ; 95% CI, 0,64-0,80 ; P adjusté
Dans le même ordre d’idées, le risque de démence était plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine (HR, 0,52 ; 95% CI, 0,40-0,68 ; Padj
Le risque de dépendance à la nicotine semblait être significativement plus faible avec le sémaglutide qu’avec le glipizide (HR, 0,72 ; 95% CI, 0,61-0,85 ; Padj = 0,0027) et l’empagliflozine (HR, 0,77 ; 95% CI, 0,65-0,90 ; Padj = 0,024) et plus faible avec le sémaglutide qu’avec la sitagliptine, bien que pas après correction pour les tests multiples (HR, 0,82 ; 95% CI, 0,70-0,95 ; Padj = 0,23).
Il semblait, en revanche, que le risque de migraine était plus élevé avec le sémaglutide qu’avec le glipizide (HR, 1,20 ; IC à 95 %, 1,08-1,33 ; Padj = 0,015).
Aucun surrisque de dépression ou de suicidalité n’a été observé avec le sémaglutide. Le risque relatif de premier épisode de dépression après sémaglutide versus glipizide était de 0,86 (p = 0,014). Il était de 0,93 (p = 0,19) comparé à l’empagliflozine et de 0,84 (p = 0,00074) versus la sitagliptine. Le risque relatif de premier épisode de suicidalité après sémaglutide versus glipizide était de 0,54 (p = 0,0036). Il était de 0,96 (p = 0,83) comparé à l’empagliflozine et de 0,75 (p = 0,11) versus la sitagliptine.
Les autres résultats neurologiques et psychiatriques étudiés étaient l’encéphalite, la maladie de Parkinson, l’épilepsie/les convulsions, l’insomnie, les troubles nerveux, les maladies de la jonction myoneurale/des muscles, l’hémorragie intracrânienne, l’accident vasculaire cérébral ischémique, le mésusage d’alcool, le mésusage d’opioïdes, le mésusage de cannabis, le mésusage de stimulants, la psychose, le trouble bipolaire, l’anxiété et le trouble obsessionnel-compulsif.
A noter cependant que d’autres travaux récents n’ont pas retrouvé la même tendance. Une étude publiée en ligne le 20 août dans JAMA Network Open a décelé un risque d’idées suicidaires associé au sémaglutide, plus particulièrement chez les personnes utilisant simultanément des antidépresseurs ou des benzodiazépines.
Dans cette étude, entre novembre 2000 et août 2023, 107 cas d’effets indésirables suicidaires et/ou d’automutilation ont été signalés avec le sémaglutide (âge médian : 48 ans ; 55 % de femmes) et 162 avec le liraglutide (âge médian : 47 ans ; 61 % de femmes). Les chercheurs ont noté qu’un signal de « disproportionnalité significative » est apparu pour les idées suicidaires associées au sémaglutide (rapport de cotes [ROR]1,45), par rapport aux médicaments de comparaison.
Actuellement, d’autres études cherchent à savoir si l’aGLP-1 augmente le risque de troubles neurologiques, psychiatriques et de dépendances. L’Agence européenne des médicaments et l’Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé examinent actuellement les rapports faisant état d’une détérioration de l’humeur et de comportements suicidaires chez les personnes ayant utilisé des médicaments GLP-1. Cependant, après son enquête préliminaire, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis n’a trouvé aucune preuve que l’aGLP-1 soit nocif.
Une protection neuropsychiatrique ?
S’appuyant sur les résultats de son étude de cohorte suggérant un effet protecteur du sémaglutide sur les niveaux cognitifs et d’addiction, mais aussi sur les données impressionnantes déjà rapportées sur la perte de poids et le risque cardiovasculaire, des problèmes particulièrement graves chez les patients atteints de maladies mentales. , LE Dr. De George remis en question le potentiel de l’aGLP1 chez les patients souffrant de troubles psychiatriques au cours des 37e congrès de Collège européen de neuropsychopharmacologie (ECNP).
Il n’est pas possible de supposer que « les mécanismes métaboliques ou peut-être même plus généraux qui sont altérés par ces médicaments dans le diabète ou même l’obésité sont les mêmes chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques ». Ce sont des choses très différentes. D’un point de vue clinique, vous pourriez causer de réels dommages », a-t-il déclaré. Actualités médicales Medscape. Cependant, Riccardo De Giorgi a souligné l’importance d’explorer les bénéfices potentiels de ces médicaments en psychiatrie.
« Du point de vue de la recherche, je suis très préoccupé par le fait de rater une opportunité de mettre au point un nouveau traitement. C’est ce qui s’est passé avec le rimonabant, un médicament à base de cannabis utilisé pour perdre du poids en 2012 et qui a été considérablement retiré en Europe immédiatement après son approbation car il augmentait le risque de suicide. Depuis, personne n’a touché au système cannabinoïde, et c’est dommage car en psychiatrie on n’a pas grand chose avec quoi travailler. Donc, si nous ne voulons pas manquer une opportunité avec le système GLP-1, il est important d’être prudent avec ce médicament et de garantir d’abord sa sécurité pour les patients », a-t-il déclaré.
Un lien entre perte de poids et amélioration de l’humeur ?
Les travaux du Dr De Giorgi suggèrent plusieurs effets neurobiologiques potentiels de l’inhibition du GLP-1.
« Il y avait un signal spécifique pour les trois démences majeures – vasculaire, à corps de Lewy et frontotemporale – bien que la conception de l’étude n’ait pas été conçue pour le démontrer », a-t-il rapporté. .
« Entre autres troubles liés à l’usage de substances, nous avons également constaté un risque réduit d’abus de nicotine… et une association plus faible avec une réduction de la dépression », a-t-il déclaré. -il a ajouté.
Il a noté que les agonistes du GLP-1 pour les maladies psychiatriques ont probablement des limites et ne peuvent pas guérir les troubles mentaux, mais pourraient aider des sous-groupes spécifiques de patients. Il a souligné qu’au lieu de viser des études à grande échelle, il faudrait se concentrer sur de petites études progressives pour faire progresser la recherche.
Interrogé par le président de séance, John Cryande l’University College Cork (Cork, Irlande) et président du comité scientifique de l’ECNP, a demandé si l’amélioration de l’humeur des patients pouvait être attribuée à la perte de poids, le Dr De Giorgi a répondu par la négative.
« Nous disposons aujourd’hui d’un grand nombre d’études qui montrent que s’il y a un effet ou une association, il se manifeste bien avant la perte de poids. N’oublions pas que la perte de poids prend du temps, et nécessite des doses de médicaments assez élevées, mais sérieusement, même si c’est le cas, est-ce important ? En tant que psychiatres, nous craignons de devoir démêler ces différents aspects, mais ce n’est pas le cas en cardiologie par exemple. Si les cardiologues constatent un bénéfice en termes de mortalité, ils ne se soucient pas vraiment de savoir s’il s’agit d’un effet spécifique sur l’insuffisance cardiaque ou sur une maladie ischémique », a déclaré le Dr De Giorgi.
Indépendamment de leur potentiel neuropsychiatrique, les bénéfices cardiométaboliques des agonistes du GLP-1 sont fortement nécessaires dans la population psychiatrique, ont noté deux experts dans un article récent de la revue JAMA Psychiatrie.
Le Dr Sri Mahavir Agarwalet la Dre Margaret Hahnde l’Université de Toronto et de l’unité de schizophrénie du Centre de toxicomanie et de santé mentale, à Toronto, Canada, a noté dans un récent éditorial publié dans le JAMA Psychiatrie que « les personnes atteintes de troubles mentaux graves présentent des taux extrêmement élevés de comorbidités métaboliques ; trois sur quatre sont en surpoids ou obèses, tandis que la prévalence du diabète de type 2 (DT2) est plusieurs fois supérieure à celle de la population générale.
En conséquence, les personnes atteintes de troubles mentaux graves meurent 15 à 20 ans plus tôt d’une maladie cardiovasculaire (MCV) que les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires dans la population générale », notent-ils.
« L’arrivée du sémaglutide a suscité un grand engouement dans le domaine de la recherche en santé mentale. Les effets proximaux du poids et les comorbidités cardiovasculaires associées sont significatifs en eux-mêmes. Il est plausible que le sémaglutide agisse par le biais de la neurogenèse ou des bénéfices secondaires d’une meilleure santé métabolique sur d’autres résultats importants, tels que la santé cognitive et la qualité de vie, comblant ainsi un besoin non satisfait dans le traitement des maladies mentales graves », ont ajouté les Drs. Agarwal et Hahn.
Étudier les mécanismes en jeu
La recherche actuelle sur l’aGLP-1 en psychiatrie et en neurologie se concentre de plus en plus sur la neuroinflammation, a déclaré le Dr De Giorgi.
La recherche montre que certains médicaments peuvent aider à réduire les processus inflammatoires dysfonctionnels liés à divers troubles cognitifs et psychiatriques, a-t-il ajouté.
De nombreux patients souffrant de troubles psychiatriques avérés ont également des problèmes de santé physique, ce qui contribue à un risque accru de mortalité, a déclaré le Dr De Giorgi. Il est essentiel de comprendre que si ces traitements améliorent la mortalité chez les patients psychiatriques, les mécanismes spécifiques impliqués sont secondaires par rapport aux résultats. Les psychiatres doivent être informés pour prescrire, gérer et initier ces thérapies, a-t-il ajouté.
« Des essais impliquant des patients atteints de psychose sont en cours », a déclaré le Dr De Giorgi.
« Ce que ces médicaments ont montré, note le Dr Cryan, c’est qu’il est possible, par un seul mécanisme, d’obtenir une multitude d’effets liés aux interactions entre le cerveau et le corps, et pourquoi pas de se concentrer sur l’humeur, l’anxiété et l’anxiété. performances cognitives ? C’est excitant quand même. Nous devons désormais réaliser des essais longitudinaux, transversaux et contrôlés par placebo sur des populations de patients spécifiques. »
Cette étude a été financée par le Institut national de recherche sur la santé et les soinsjeCentre de recherche biomédicale d’Oxford Health et le Conseil de recherches médicales. Les co-auteurs du Dr De Giorgi ont déclaré avoir reçu des financements pour poursuivre leurs travaux de la part de Novo Nordisk, Five Lives SAS, Cognetivity Ltd, Cognex Ltd, P1vital, Lundbeck, Servier, UCB, Zogenix, J&J et Syndesi. Le Dr Cryan n’a fait aucune divulgation pertinente.
Cet article a été traduit de Medscape.com en utilisant plusieurs outils éditoriaux, y compris l’IA, dans le processus. Le contenu a été revu et complété par la rédaction avant publication.
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