Une nouvelle trithérapie, vanzacaftor – tezacaftor – deutivacaftor, s’avère efficace pour le traitement de la mucoviscidose, selon trois études publiées dans La médecine respiratoire du Lancet. L’essai Ridgeline VX21-121-105 a montré l’efficacité et la sécurité de cette trithérapie chez les enfants entre 6 et 11 ans, les essais Skyline VX20-121-102 et 103 ont montré sa non-infériorité par rapport à la trithérapie standard élexacaftor – tézacaftor – ivacaftor (Trikafta et Kaftrio du laboratoire Vertex Pharmaceuticals). De plus, les essais Skyline montrent que cette trithérapie dite « next-in-class » est efficace pour plusieurs profils de mutations CFTR auparavant non sensibles.
Les trois essais ont été financés par Vertex Pharmaceuticals, qui commercialise la trithérapie vanzacaftor – tezacaftor – deutivacaftor sous le nom de spécialité Alyftrek. Ce modulateur CFTR a reçu une autorisation de mise sur le marché américaine de la Food and Drug Administration le 20 décembre 2024 pour le traitement de la mucoviscidose chez les patients de plus de 6 ans présentant au moins une mutation sensible, dont 31 supplémentaires auparavant insensibles aux autres thérapies modulatrices CFTR.
La nouvelle trithérapie pourrait améliorer l’observance thérapeutique
Dans les deux essais multicentriques internationaux de phase 3 Skyline VX20-121-102 (398 patients) et 103 (573 patients), le groupe le plus proche présente une amélioration du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) non inférieure à celle de le groupe standard, ainsi qu’une réduction des exacerbations pulmonaires et des concentrations de chlorure dans la sueur. Concernant les événements indésirables, ils étaient légers à modérés dans tous les bras.
Au-delà de sa sécurité, cette nouvelle trithérapie, administrée en une seule dose quotidienne, a amélioré la charge thérapeutique et, potentiellement, l’observance, par rapport à la norme prise deux fois par jour. Pour les auteurs, ces résultats montrent le potentiel de cette trithérapie pour restaurer la fonction CFTR tout en améliorant la qualité de vie, pour une population plus large que la trithérapie standard. En effet, les deux essais Skyline, qui portaient chacun sur des génotypes différents, ont montré que la nouvelle trithérapie obtenait une réponse pour 31 variants du CFTR qui n’étaient pas répondeurs à la trithérapie standard.
Chez l’enfant, prévenir la progression de la maladie en traitant précocement
L’essai multicentrique international Ridgeline VX21-121-05 a inclus 78 enfants âgés de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose pour recevoir une dose unique quotidienne de l’association vanzacaftor – tézacaftor – deutivacaftor. Avec une exposition médiane au traitement de 168 jours, les auteurs concluent que le traitement est sûr et bien toléré, ainsi qu’une efficacité équivalente à celle attendue sur la fonction pulmonaire (VEMS) et la concentration de chlorure dans la sueur.
Des événements indésirables légers à modérés ont été rapportés chez 96 % des patients, principalement associés aux manifestations habituelles de la mucoviscidose (toux, fièvre, maux de tête, exacerbations pulmonaires de la mucoviscidose, douleurs oropharyngées), et chez 8 % une manifestation plus grave a été observée. sévère (exacerbation infectieuse, infection à adénovirus, constipation, diminution de la fonction pulmonaire et toux).
Dans cet essai, les auteurs concluent également à une amélioration de la fonction CFTR, ce qui permet d’espérer restaurer la physiologie et prévenir la progression de la mucoviscidose dans cette tranche d’âge en administrant le traitement le plus tôt possible.
