Japon – Le microbiologiste et biochimiste japonais Akira Endo, père des statines, est décédé le 5 juin à l’âge de 90 ans.
Ses recherches ont conduit à la découverte et à l’avènement d’une classe de médicaments qui ont révolutionné la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. Retour sur une aventure scientifique débutée il y a plus d’un demi-siècle.
Inspiré par Alexander Fleming
Né dans une famille d’agriculteurs du nord du Japon, Akira Endo est rapidement fasciné par les sciences naturelles, notamment les champignons et autres moisissures. À l’âge de 10 ans, il avait déjà la vocation de devenir scientifique.
Il a effectué des études au Japon et aux États-Unis où il a mené des recherches sur Collège de médecine Albert Einstein de New York. Il a été surpris par le grand nombre de personnes âgées et en surpoids aux États-Unis et a réalisé l’importance de développer un médicament contre le cholestérol. Mais c’est à son retour au Japon au sein du laboratoire Sankyo & Co. que débute l’aventure des statines.
Inspiré par Alexander Fleming, qui a découvert la pénicilline dans les moisissures Pénicilliumil émet l’hypothèse que les champignons pourraient produire des antibiotiques qui inhibent la HMG-CoA réductase, l’enzyme qui produit les précurseurs du cholestérol.
Après un an de recherche sur près de 3 800 souches, son équipe a découvert une substance connue, la citrinine, qui inhibe fortement la HMGCoA réductase et abaisse les taux de cholestérol sérique chez le rat. Cependant, les recherches sont suspendues en raison de sa toxicité pour les reins des rongeurs. “Néanmoins, l’expérience avec la citrinine nous a donné l’espoir et le courage de découvrir rapidement des substances actives beaucoup plus efficaces”, a indiqué Akira Endo dans un article consacré à la découverte des statines.[1].
Découverte de la première statine
Au milieu de l’été 1972, des chercheurs ont découvert un deuxième bouillon de culture active. Pénicillium citrinum Pen-51, isolé d’un échantillon de riz collecté dans un magasin de céréales à Kyoto.
En juillet 1973, ils ont isolé trois métabolites actifs au sein de cette moisissure, l’un d’eux étant la compactine qui présente des similitudes structurelles avec l’HMG-CoA, le substrat de la réaction HMG-CoA réductase.
En 1976, ils publient deux articles rapportant la découverte et la caractérisation de la compactine (mévastatine), la première statine.
Le temps des revers
Malheureusement, lorsque les biologistes de Sankyo ont évalué l’efficacité du compactin en nourrissant des rats avec un régime enrichi en compactin pendant 7 jours, aucune réduction du cholestérol sérique n’a été observée.
Ce n’est que quelques temps plus tard qu’il a été démontré que les statines réduisaient significativement le cholestérol plasmatique après un mois de traitement chez les poules pondeuses (résultats non publiés). Les effets hypocholestérolémiants de la compactine sont ensuite démontrés chez le chien et le singe.
Les chercheurs ont cependant été confrontés à un deuxième défi en avril 1977. Des structures microcristallines ont été détectées dans les cellules hépatiques de rats nourris avec des quantités extrêmement importantes de compactine (plus de 500 milligrammes par kilogramme de poids corporel par jour pendant 5 semaines). Jugés d’abord toxiques, ils sont finalement jugés non toxiques.
Un essai de phase 2 débute au cours de l’été 1979 avec des résultats préliminaires très encourageants, mais en août 1980, le développement clinique de la compactine est interrompu car le médicament est suspecté de provoquer des lymphomes chez les chiens ayant reçu de très fortes doses. , 100 ou 200 mg/kg/jour pendant 2 ans.
Cette suspicion a également conduit à l’arrêt des essais sur une autre statine très similaire, la lovastatine, découverte simultanément à partir de différents champignons par le laboratoire Merck et Akira Endo en février 1979.
Une première statine commercialisée
Cependant, par la suite, des réductions spectaculaires du cholestérol observées chez les patients ont conduit Merck à entreprendre des essais cliniques à grande échelle sur la lovastatine chez des patients à haut risque et des études de toxicité à long terme chez le chien en 1984.
Le médicament est connu pour réduire considérablement le taux de cholestérol et est bien toléré. Aucune tumeur n’est détectée.
La lovastatine a reçu l’approbation de la FDA pour devenir la première statine commercialisée en septembre 1987.
Akira Endo, « père des statines », a reçu de nombreux prix pour ses travaux, dont le prix Albert Lasker pour la recherche médicale clinique en 2008 et le prix pour réalisations exceptionnelles de l’International Atherosclerosis Society en 2009.
