Le manganèse comme seul traitement pour une maladie rare de glycosylation

Le manganèse comme seul traitement pour une maladie rare de glycosylation
Le manganèse comme seul traitement pour une maladie rare de glycosylation

Anomalies congénitales de glycosylation (CDG), maladies génétiques rares.

Chez l’homme, la glycosylation est un processus enzymatique cellulaire fondamental et omniprésent consistant en la synthèse de structures glycanniques, appelées glycanes, portées par des lipides ou des protéines. Constituée de différents monosaccharides comme l’acide sialique, le galactose, le mannose etc. la diversité des structures synthétisées résulte de l’activité d’enzymes situées dans la voie de sécrétion, les glycosyltransférases. L’importance de ce processus complexe est illustrée par l’existence de maladies génétiques humaines rares, les CDG (Congenital Disorders of Glycosylation), résultant d’un défaut de glycosylation. Le nombre de patients CDG identifiés dans le monde continue d’augmenter, atteignant aujourd’hui plus de 170 sous-groupes différents. Malgré des efforts constants, les options thérapeutiques restent limitées, le plus souvent en raison d’un manque de compréhension des voies métaboliques perturbées.

Un transporteur de Manganèse impliqué dans un sous-groupe CDG

En 2012, un nouveau sous-type de CDG a été découvert, lié à des mutations du gène TMEM165, codant pour la protéine TMEM165, de fonction jusqu’alors inconnue. Les patients présentaient un défaut général sévère de glycosylation, associé à un phénotype clinique spécifique de dysplasie squelettique, d’ostéoporose, de scoliose, de nanisme et de déficience intellectuelle. Les scientifiques ont démontré que TMEM165 était un transporteur de manganèse situé dans l’appareil de Golgi et essentiel à la régulation de son homéostasie. LE manganèse est un cofacteur de nombreuses glycosyltransférases, qui, en s’associant à leur site catalytique, participe à leur activité. Le manque de fonctionnalité de TMEM165 entraîne une déplétion intra-Golgi en manganèse et, accessoirement, une hypogalactosylation liée au dysfonctionnement des glycosyltransférases Mn-dépendantes. L’un des principaux résultats de cette recherche a été de démontrer que la supplémentation en Mn2+ (seulement quelques µM) ont suffi à restaurer complètement les capacités de glycosylation Cellules déficientes en TMEM165, avec l’idée sous-jacente que ce concept pourrait un jour être bénéfique pour les patients CDG.

Un premier patient traité avec succès

En 2022, un très jeune patient de 4 mois atteint de CDG a été identifié, présentant des anomalies sévères de glycosylation associées à des troubles du système digestif, des facteurs de coagulation, ainsi qu’une fragilité osseuse et une compression vertébrale liées à une hypominéralisation. Les scientifiques ont diagnostiqué un déficit en TMEM165. Face à l’aggravation de son état clinique, un traitement à base de manganèse pour cette jeune patiente a été rapidement envisagé. Avec l’accord du comité d’éthique Necker, une thérapie progressive associant manganèse et galactose a été initiée. De façon spectaculaire, après quelques mois de traitement, la glycosylation de ce jeune patient gravement déficient s’est complètement normalisée. Une nette amélioration de l’état général et une disparition des troubles digestifs ont été observées, ainsi que la normalisation de divers paramètres sanguins et biochimiques, comme les facteurs de coagulation. Aucune aggravation neurologique ou osseuse n’a été observée après un an de traitement. L’IRM cérébrale a vérifié l’absence d’accumulation toxique de manganèse. La poursuite du traitement permettra de conclure sur la stabilisation voire l’amélioration du phénotype osseux. À plus long terme, nous espérons que le traitement entraînera une amélioration du développement psychomoteur du patient.

Ces travaux mettent en avant l’intérêt de la recherche fondamentale pour comprendre les mécanismes déficients, afin de pouvoir développer des thérapies adaptées. Enfin, sans cette fine approche des mécanismes intimes de régulation de la glycosylation, qui aurait songé à tester le pouvoir thérapeutique du manganèse, qui s’avère être un traitement simple et innovant ? Très peu d’options thérapeutiques sont disponibles pour le CDG, et l’efficacité d’un tel traitement est rare et offre de nouvelles perspectives aux autres patients concernés.

 
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