une toxine bactérienne impliquée dans la chimiorésistance · Inserm, Science pour la santé – .

Une équipe Inserm Lille, d’autres laboratoires de l’Inserm, vient de détailler la cascade d’événements qui explique comment certaines bactéries du microbiote, une fois infiltrées au sein d’une tumeur colorectale, limitent l’action de la chimiothérapie.

Certains cancers colorectaux, notamment ceux touchant le segment droit du côlon, ne répondent pas toujours correctement aux chimiothérapies conventionnelles comme l’oxaliplatine. L’analyse du microenvironnement des tumeurs, provenant de patients suivis au CHU Henri-Mondor de Créteil et au CHU de Clermont-Ferrand, a permis aux chercheurs lillois d’identifier une forte présence de bactéries de la famille des Escherichia coli. Cependant, il a également été décrit que certaines de ces bactéries produisent une toxine intestinale – la colibactine – à la fois génotoxique (c’est-à-dire responsable de dommages à l’ADN des cellules de leur hôte) et protumorale. Les chercheurs ont pu confirmer que le pronostic des tumeurs analysées dépend de la présence intratumorale deEscherichia coli producteurs de colibactine (ou CoPEc pour Escherichia coli produisant de la colibactine). Ils ont ensuite cherché à comprendre les mécanismes qui lient la présence de ces bactéries et l’évolution de la maladie. Ces travaux les ont amenés à mettre en évidence des modifications du métabolisme et du comportement des cellules cancéreuses infectées, qui deviennent moins visibles pour l’immunité anti-tumorale du patient et moins sensibles à l’action de la chimiothérapie.

L’originalité de ce travail a été de s’intéresser à la géolocalisation des bactéries, métabolites et les cellules immunitaires dans le microenvironnement. Une démarche qui a pu être menée grâce au soutien financier du programme Hétérogénéité Tumeur du plan Cancer, de BPIfrance, de la fondation i‑SITE et du programme START-AIRR de la région Hauts-de-France. Les tumeurs de mauvais pronostic étaient plus massivement infiltrées par CoPEc que les autres. ” Mais la répartition de ces bactéries n’est pas homogène au sein des tissus cancéreux. », explique Mathias Chamaillard, qui a dirigé les travaux de Nilmara de Oliveira Alves Brito, chercheuse Inserm dans son laboratoire. ” Nous avons également analysé l’activité métabolique et immunitaire à proximité de la bactérie. Il est apparu que les cellules tumorales qui sont à leur contact n’ont pas le même profil immunométabolique que celles qui en sont plus éloignées : elles sont beaucoup plus riches en gouttelettes de glycérophospholipides, composés réputés immunosuppresseurs. »

L’efficacité de la chimiothérapie repose aussi sur l’immunité

Mais comment des molécules réduisant l’activité de l’immunité anti-tumorale pourraient-elles favoriser la résistance à la chimiothérapie ? ” Souvent l’activité de la chimiothérapie se réduit à son action cytotoxiquereconnaît le chercheur. Mais son efficacité passe aussi par nos mécanismes de défense : en tuant les cellules cancéreuses, la chimiothérapie provoque la formation de débris cellulaires qui sont repérés par les lymphocytes T. CD8. Ces cellules immunitaires recrutent alors d’autres effecteurs pour infiltrer ensemble la tumeur et atteindre les cellules tumorales qui n’ont pas forcément été en contact avec la chimiothérapie. C’est le concept de mort cellulaire immunogène. » Les analyses de l’équipe de Lille montrent également que les zones tissulaires riches en glycérophospholipides sont moins infiltrées par ces lymphocytes que les zones où ces bactéries n’étaient pas présentes.

D’autres travaux confortent ces résultats : ceux menés avec Iradj Sobhani du CHU Henri-Mondor ont montré que le blocage de la synthèse des lipides par les cellules tumorales limite leur chimiorésistance. Ceux dirigés par Richard Bonnet dans l’unité de Clermont L’inflammation intestinale des microbes et la susceptibilité de l’hôte confirment que les cellules tumorales deviennent moins différenciées et donc plus chimiorésistantes après infection par CoPEc. ” Nos résultats clarifient comment la colibactine peut favoriser la chimiorésistance. Cela ouvre la voie au développement de nouvelles thérapies ciblant les étapes permettant l’accumulation de gouttelettes lipidiques et la dédifférenciation cellulaire. »


Mathias Chamaillard est directeur de recherche Inserm, responsable de l’équipe Inflammasome et canaux ioniques et directeur adjoint du laboratoire Physiologie Cellulaire : canaux ioniques, inflammation et cancer (unité 1003 Inserm/Université de Lille), à ​​ONCOLille.

Richard Bonnet est chercheur dans l’unité Microbes, intestin, inflammation et susceptibilité de l’hôte (unité 1071 Inserm/Université Clermont Auvergne) à Clermont-Ferrand


Source : N. de Oliveira Alves et al. TL’Escherichia coli producteur de colibactine modifie le microenvironnement tumoral en surcharge lipidique immunosuppressive facilitant la progression du cancer colorectal et la chimiorésistance. Microbes intestinaux, 28 février 2024 ; est ce que je:10.1080/19490976.2024.2320291

Auteur : CG

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