BARCELONE _ À Lors d’une session du congrès 2024 de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO), trois essais de phase 1 ont démontré l’intérêt et la faisabilité de trois approches thérapeutiques innovantes dans le traitement des glioblastomes et gliomes à mauvais pronostic : le vaccin à ARNm, l’injection intracrânienne de cellules dendritiques associées à des inhibiteurs de points de contrôle et le traitement par cellules CAR-T.
Selon un premier essai clinique de phase 1 ayant évalué un vaccin à ARNm dans le traitement du glioblastome avec gène MGMT non méthylé, sur 13 patients ayant reçu des injections répétées du vaccin, 10 ont eu une réponse des lymphocytes T spécifique aux antigènes tumoraux [1]Les résultats montrent également que ce vaccin présente un profil de sécurité satisfaisant.
« Ces premières données sont encourageantes », a commenté l’auteur principal Pré Ghazaleh Tabatabai (Hôpital universitaire de Tübingen, Allemagne). « Plus important encore, les nouvelles réponses fortes des lymphocytes T observées chez un nombre significatif de patients reflètent la capacité du vaccin à briser la tolérance immunitaire à la tumeur et à générer une nouvelle réponse immunitaire. »
Vaccin à ARNm : quatre antigènes tumoraux ciblés
Le glioblastome MGMT non méthylé, qui représente la moitié de tous les glioblastomes, est associé à un mauvais pronostic. La survie globale médiane est de 12 mois malgré un traitement postopératoire standard par radiothérapie et chimiothérapie (témozolomide). La maladie représente « un défi thérapeutique avec un besoin non satisfait important » de nouveaux médicaments.
Les vaccins thérapeutiques à ARNm commencent à montrer des résultats prometteurs dans plusieurs cancers, notamment dans le traitement du mélanome, du cancer du pancréas, du glioblastome, du cancer du poumon et des cancers ORL. Des études ont montré qu’ils sont capables de générer une activation des lymphocytes T cytotoxiques CD4+ et CD8+.
Baptisé CVGBM, le vaccin testé par l’équipe allemande utilise des ARNm codant pour huit séquences peptidiques de quatre antigènes tumoraux exprimés dans le cas du glioblastome.
Lors du congrès de l’ESMO, le professeur Tabatabai a présenté les résultats de la première phase de l’essai, qui vise à évaluer des doses croissantes du vaccin CVGBM. Cet essai de phase 1 a porté sur 16 patients (âge moyen 54 ans) atteints d’un glioblastome MGMT non méthylé nouvellement diagnostiqué et traités par chirurgie, suivie d’une radiothérapie avec ou sans chimiothérapie.
Chaque patient a reçu sept injections intramusculaires du vaccin sur une période de 10 semaines (partie A). Quatre doses ont été testées : 12 µg (n=3), 25 µg (n=3), 50 µg (n=3) et 100 µg (n=7). Après la première phase, des injections supplémentaires pouvaient être administrées pendant la période d’entretien de 36 semaines en l’absence de réponse ou d’efficacité insuffisante (partie B).
Activation des lymphocytes cytotoxiques CD8+
Ces premiers résultats concernent la partie A. La sécurité et la tolérance étaient les principaux critères d’évaluation. La majorité des effets indésirables étaient des effets de grade 1 et 2, typiques des vaccins à ARNm. Il s’agissait notamment de maux de tête, de frissons, de fièvre et de fatigue, qui ont disparu dans un délai d’un à deux jours après l’injection.
Les résultats d’immunogénicité montrent que le vaccin induit des réponses des lymphocytes T spécifiques aux antigènes cancéreux chez 10 patients, soit plus des trois quarts des patients dont les données ont pu être utilisées (n=13). Ce sont des résultats « très encourageants », estime le professeur Tabatabai.
Chez les patients ayant répondu au traitement, 84 % des réponses provenaient de lymphocytes devenus efficaces après les injections du vaccin. Le vaccin a ainsi permis l’activation de lymphocytes T chez des patients qui n’avaient aucune activité contre les antigènes codés.
Chez neuf patients (69 %), la réponse spécifique était liée à l’activation des lymphocytes cytotoxiques CD8+. Les lymphocytes CD4+ étaient impliqués chez quatre autres patients (31 %), tandis que la réponse immunitaire était liée à l’activation à la fois des lymphocytes CD8+ et CD4+ chez trois patients (23 %).
« Nous attendons maintenant avec impatience les résultats de la prochaine phase de l’étude », a commenté le cancérologue. « Cela pourrait être un tournant dans la lutte contre cette maladie grave. » Au vu des résultats de la phase A, la dose de vaccin de 100 µg a été choisie pour être utilisée dans la phase B.
Immunothérapies intracrâniennes
Au cours de la même séance, deux autres thérapies innovantes ont montré des résultats prometteurs dans le traitement des tumeurs cérébrales.
LE Professeur Bart Neyns (Vrije Universiteit Brussel Bruxelles, Belgique) a rapporté les résultats de l’injection intracrânienne de cellules dendritiques myéloïdes autologues en association avec les inhibiteurs de point de contrôle ipilimumab (Yervoy®, BMS) et nivolumab (Opdivo®, BMS) chez des patients atteints de gliome récurrent de haut grade. [2].
Pour rappel, les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices d’antigènes qui contribuent à stimuler les réponses des lymphocytes T spécifiques des antigènes. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, quant à eux, contribuent à restaurer l’activité des lymphocytes T antitumoraux.
Ces inhibiteurs traversent difficilement la barrière hémato-encéphalique, tandis que l’absence de cellules dendritiques dans les gliomes de haut grade ne favorise pas localement l’activation des lymphocytes et la réponse anti-tumorale, a expliqué le cancérologue lors de sa présentation.
Les résultats de l’essai de phase 1 démontrent la faisabilité et la sécurité de cette approche, ce qui suggère « un bénéfice potentiel sur la survie » chez 22 patients ayant reçu des injections intracrâniennes d’immunothérapie et de thérapie cellulaire. Ces résultats justifient des recherches plus poussées, a souligné le professeur Neyns.
Efficacité des cellules CAR-T dans le glioblastome
Enfin, le Dr Yulun Huang (Université Soochow, Suzhou, Chine) a rapporté l’efficacité des cellules CAR-T (récepteur d’antigène chimérique T), des lymphocytes T génétiquement modifiés pour reconnaître les cellules cancéreuses, dans le traitement des formes récurrentes de glioblastome de haut grade [3].
L’essai a porté sur 9 patients. L’injection de cellules CAR-T, qui présente également un bon profil de sécurité, est associée à un taux de réponse objective (ORR) de 43 % et à un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 100 %, tandis que la survie sans progression médiane n’a pas été atteinte après un suivi médian de 7,4 mois.
Invité à commenter les trois études après la présentation, le Pre Emeline Tabouret (CHU de la Timone, AP-HM, Marseille) a décrit des « résultats très encourageants ». Selon elle, « les approches innovantes que sont les vaccins à ARNm, les cellules dendritiques et les cellules CAR-T sont toutes très prometteuses », mais leurs modalités d’utilisation doivent être mieux définies.
L’étude sur le vaccin à ARNm présentée par le Dr Tabatabai a été financée par CureVac, qui développe le traitement. Le Dr Tabatabai a des intérêts dans CureVac.
L’étude présentée par le professeur Neyns a été financée par la fondation belge Kom op tegen Kanker. Le professeur Neyns a déclaré des conflits d’intérêts avec Novartis, Roche, BMS et Merck Sharp.
L’étude présentée par le Dr Huang a été financée par Unicet Biotech. Le Dr Huang n’a déclaré aucun conflit d’intérêts.
Le Professeur Tabouret a déclaré des conflits d’intérêts avec Léo Pharma, Servier, Novocure, Gliocure et Serb.
Cet article a été publié à l’origine dans l’édition internationale de Medscape.com sous le titre « Encouraging » Early Data for mRNA Vaccine in Glioblastoma. Traduit et complété par Vincent Richeux.
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