Lorsque des scientifiques du Karolinska Institutet en Suède ont infecté des organoïdes cérébraux (morceaux de tissu cérébral de la taille d’une tête d’épingle cultivés en laboratoire) avec le virus qui cause le COVID, ils ont découvert qu’il accélérait la destruction des connexions entre les neurones appelés synapses.
La découverte ajoute à la compréhension croissante de la façon dont le SRAS-CoV-2 pénètre dans le système nerveux central et provoque la maladie. Au cours des deux dernières années, la communauté scientifique a documenté des problèmes neuraux et comportementaux de longue date chez les patients atteints de COVID-19. L’un de ces problèmes, connu sous le nom de brouillard cérébral, provoque une désorientation, une perte de mémoire, des maux de tête chroniques et des engourdissements, affectant près de 40 % des patients COVID à long terme.
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Carl Sellgren, psychiatre et biologiste cellulaire, et son équipe du Karolinska Institutet ont décidé d’utiliser les organoïdes pour essayer de comprendre ce que le SRAS-CoV-2 fait dans le cerveau et s’il pourrait aider à expliquer les symptômes neurologiques.
Leurs recherches les ont amenés à conclure que la destruction d’un trop grand nombre de connexions entre les neurones, ou un élagage excessif, est ce qui peut causer un brouillard cérébral chez les patients COVID de longue date. “Cela pourrait être l’une des nombreuses (probablement) raisons pour lesquelles nous constatons un certain nombre de symptômes neurologiques, même après que l’infection a disparu depuis longtemps”, explique Samudyata, chercheur postdoctoral au Karolinska Institutet qui a dirigé l’étude. ses œuvres avec seulement un nom.
Ana Osório Oliveira, co-auteur et neuroscientifique du laboratoire de Sellgren, déclare qu’”il était assez surprenant que de très petites quantités de virus puissent se propager assez rapidement dans les organoïdes et éliminer un nombre excessif de synapses”. La recherche a été publiée dans la revue Psychiatrie moléculaire.
“Cette étude correspond parfaitement à la nôtre et à d’autres”, déclare Madeline Lancaster, neurobiologiste au Laboratoire de biologie moléculaire du MRC à Cambridge, au Royaume-Uni. À l’aide d’organoïdes cérébraux, les recherches de Lancaster ont révélé que le SRAS-CoV-2 endommage la barrière protectrice du cerveau. Lorsque cette barrière est brisée, des agents pathogènes, des cellules immunitaires aberrantes et des composés inflammatoires peuvent pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien et le cerveau.
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L’élagage des connexions entre les neurones est essentiel pour l’apprentissage
Le cerveau est constitué d’un réseau dense et dynamique de cellules nerveuses qui communiquent par le biais de synapses qui changent au fur et à mesure que les humains apprennent. “Les synapses sont essentiellement la façon dont les cellules se parlent et comment les informations sont transmises d’une partie du cerveau à une autre”, explique Lancaster.
Les synapses sont responsables de toutes les fonctions du cerveau, de la mémoire au contrôle des mouvements et au ressenti des émotions, et elles sont constamment remodelées. “C’est comme ça qu’on apprend”, dit-il.
Les jonctions entre les neurones qui communiquent entre eux ont souvent plus d’extrémités en forme de bouton qui produisent des neurotransmetteurs (produits chimiques qui transmettent des signaux à d’autres neurones) qui traversent ensuite les espaces entre les neurones connus sous le nom de fente synaptique. En revanche, les neurones qui communiquent moins ou ne communiquent pas du tout ont moins de synapses car ils sont tués ou élagués par des cellules immunitaires appelées microglies. La microglie représente jusqu’à 17 % de la population cellulaire dans certaines parties du cerveau humain et effectue des tâches ménagères en migrant à travers le cerveau en mangeant les cellules mortes et en éliminant les synapses faibles.
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Bien que l’élagage synaptique soit le plus actif dans les cerveaux en développement, comme ceux des fœtus et des nourrissons, il se poursuit dans les cerveaux sains tout au long de la vie et est nécessaire pour encoder de nouveaux souvenirs et effacer ceux dont le cerveau n’a plus besoin. L’élagage synaptique est également essentiel pour que le cerveau se remette d’une blessure; renforce les synapses à mesure que les capacités perdues sont réapprises et supprime celles qui ne fonctionnent plus.
Utilisation d’organoïdes cérébraux pour étudier les dommages neuronaux
Étudier une relation directe entre le COVID-19 et les dysfonctionnements cognitifs, tels que le brouillard cérébral, est difficile dans les cerveaux vivants. Pour cette raison, les études sont généralement limitées aux cadavres de patients atteints de COVID-19. Mais les organoïdes cérébraux, appelés mini cerveaux, permettent aux scientifiques de voir en temps réel comment le SRAS-CoV-2 affecte les tissus vivants.
À l’aide d’organoïdes cérébraux, Oliveira et ses collègues ont découvert que le virus lui-même n’élaguait pas directement les connexions synaptiques, mais activait plutôt la microglie.
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“Nous avons découvert qu’en cas d’infection par le SRAS-CoV-2, la microglie devient immunoréactive et mange plus de synapses que la normale”, explique Samudyata.
L’étude est importante car elle montre clairement des différences quantitatives dans l’activité microgliale après COVID-19 et son effet sur les synapses, explique Ayush Batra, neurologue à la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
Mais un élagage excessif des synapses peut être préjudiciable et a été lié à des troubles neurodéveloppementaux, tels que la schizophrénie, et à des maladies neurodégénératives, telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
Si l’élimination excessive des synapses qui se produit dans les organoïdes cérébraux après une infection par le SRAS-CoV-2 se produit également chez l’homme, elle pourrait détruire des connexions vitales et expliquer pourquoi certains patients atteints de COVID-19 souffrent de symptômes neurologiques à long terme.
“On s’attend à ce qu’une suppression excessive des synapses affecte la capacité d’une personne à former de nouveaux souvenirs ou à rappeler des souvenirs existants, et pourrait aider à expliquer la fonction cérébrale lente observée dans le brouillard cérébral”, explique Lancaster.
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Ceci est cohérent avec les études des National Institutes of Health des États-Unis qui ont montré que les anticorps produits en réponse au SRAS-CoV-2 peuvent attaquer les cellules tapissant les vaisseaux sanguins du cerveau, provoquant des dommages et une inflammation (qui activent la microglie) même si le le virus ne pénètre pas directement dans le cerveau. Cela peut expliquer pourquoi, comme l’a montré l’équipe de Batra, certains patients COVID de longue date qui ne sont pas suffisamment malades pour être hospitalisés continuent de présenter des symptômes neurologiques au-delà d’un an après l’infection initiale.
La perte de synapses provoque-t-elle un rétrécissement du cerveau ?
Une étude britannique a également montré que même le COVID-19 léger peut rétrécir le cerveau par perte de matière grise (la couche la plus externe du cerveau qui est composée de corps cellulaires et est vitale pour contrôler les mouvements, la mémoire et les émotions), provoquant des changements physiques équivalent à une décennie de vieillissement. “Nous ne savons pas encore clairement ce qui peut contribuer, en général, à la perte de volume ou d’épaisseur de matière grise vue par l’IRM”, explique Gwenaëlle Douaud, neuroscientifique à l’Université d’Oxford au Royaume-Uni qui a dirigé l’étude.
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Bien que la suppression des synapses, comme le montre l’étude de Samudyata, puisse expliquer un petit pourcentage du changement dans la matière grise, dit Douaud, d’autres études combinant l’imagerie avec des coupes de tissus sont nécessaires pour déterminer les autres facteurs qui conduisent au rétrécissement du cerveau. .
La microglie hyperactive peut causer des problèmes d’autres manières. L’étude actuelle montre également que le schéma des gènes activés et désactivés par la microglie dans les organoïdes cérébraux après une infection par le SRAS-CoV-2 imite l’activité des gènes observée dans les troubles neurodégénératifs. Cela peut expliquer pourquoi il y a un risque trois fois plus élevé de développer des troubles neurologiques ou psychiatriques dans les six mois suivant l’infection par le COVID-19 par rapport aux personnes non infectées. Chez les adultes de plus de 65 ans, le risque de développer une démence après une infection au COVID-19 est presque le double de celui des autres infections respiratoires.
Cependant, les scientifiques avertissent que beaucoup plus de recherches sont nécessaires pour comprendre l’effet de l’infection par le SRAS-CoV-2 sur le cerveau. Étant donné que les organoïdes ressemblent à des cellules immatures (telles que celles trouvées à l’état fœtal ou postnatal), cela limite l’extrapolation des résultats aux cellules cérébrales adultes matures.
“Bien que ces données soient intéressantes et indiquent que la microglie pro-inflammatoire joue un rôle dans les mécanismes de la maladie sous-jacents au COVID à long terme, d’autres études sont nécessaires pour valider ces résultats et s’appuyer sur eux”, déclare Oliver Harschnitz, chef de groupe au Centre de recherche en Neurogénomique à l’Institut Technopole de Milan (Italie).
On ne sait pas non plus si le COVID à long terme a des effets irréversibles sur le cerveau. Ainsi, à mesure que le rythme des vacances et des activités hivernales intérieures s’accélère, Samudyata conseille de prendre des mesures préventives et de se tenir au courant des vaccinations pour minimiser les risques d’attraper le COVID encore et encore. Bien qu’il ne soit pas clair comment le virus exerce des effets délétères sur le cerveau, il est clair qu’il cause des dommages.
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